抗菌肽（AMPs）：天然防御分子的科学全景

抗菌肽（antimicrobial peptides，常缩写为 AMPs），在免疫学文献中也被称为宿主防御肽（host defence peptides），指一类长度通常在 10 到 60 个氨基酸之间的短链多肽，具有直接抑制或杀灭微生物的能力。它们是先天免疫系统最古老的组成部分之一，几乎在所有被研究过的多细胞生物中都能找到，从苔藓和小麦到昆虫、两栖类，再到人类。Andersson 及其同事在一篇关于抗菌肽耐药机制的综述中指出，目前已知的人类抗菌肽超过 100 种，且大多具有广谱抗菌活性。

从物理化学角度看，绝大多数抗菌肽有两个共同特征。第一是净正电荷，通常在 +2 到 +9 之间，主要由赖氨酸和精氨酸残基提供。第二是两亲性：当肽链折叠或在接触膜界面时被诱导折叠后，疏水残基集中在分子的一侧，亲水和带电残基集中在另一侧。正是这两个特征，而不是某个精确的氨基酸序列，决定了抗菌肽的基本功能。这也解释了为什么序列差异极大的肽可以有相似的活性。

按二级结构，抗菌肽通常被分为四类：α 螺旋型（如人源 LL-37、蛙皮来源的 magainin）、β 折叠型（由二硫键稳定，如防御素）、延伸型（缺乏规则二级结构，富含脯氨酸、精氨酸、色氨酸或组氨酸，如 indolicidin、组织素）以及环型或套索型（如细菌来源的乳链菌肽）。2025 年发表于 Infection and Drug Resistance 的一篇系统综述总结，这种结构多样性对应了多样的杀菌路径，涵盖细菌、真菌、病毒和寄生虫。

与传统抗生素的核心差异在于靶点性质。β 内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类等小分子抗生素作用于某个特定的酶或核糖体位点，微生物只需在该靶点上发生少数点突变即可逃脱。抗菌肽主要作用于细胞膜整体的物理化学性质，这是一个由数千个脂质分子共同构成的、难以通过单点突变改变的结构。此外，抗菌肽的杀菌速度通常很快，并且对处于静止期、代谢活性很低的细菌以及生物膜内的细菌也保留部分活性，而这两种状态恰恰是许多常规抗生素效果最差的场景。

如果您想先了解肽类分子的基本生物学原理，包括肽键、长度定义与体内半衰期，可以参阅我们的基础文章肽类是如何发挥作用的。本文内容仅供教育参考，不构成医疗建议。

人类抗菌肽主要分布在与外界接触的所有界面：皮肤、呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜，以及唾液、汗液、泪液、精液和母乳等体液中。它们由上皮细胞和中性粒细胞、单核细胞等免疫细胞产生，有些是组成型持续表达，有些则在感染、损伤或炎症信号下被诱导。

防御素（defensins）是研究最充分的一大家族。它们含有特征性的六个半胱氨酸残基，形成三个分子内二硫键，成熟肽长度大约为 29 到 35 个氨基酸。人类防御素分为 α 和 β 两个亚类。α 防御素包括中性粒细胞嗜天青颗粒中的 HNP-1 至 HNP-4，以及小肠潘氏细胞分泌的 HD5 和 HD6。Lehrer 与 Lu 在 Immunological Reviews 的综述中描述，防御素在人类中性粒细胞总蛋白中占到 5% 至 7%，在嗜天青颗粒和吞噬小泡内浓度极高。β 防御素（hBD-1 至 hBD-4）主要由皮肤和黏膜上皮细胞表达，hBD-1 多为组成型，hBD-2 和 hBD-3 则受炎症信号诱导。

导管素（cathelicidin）在人类中只有一个成员。它以无活性前体 hCAP18 的形式储存，经蛋白酶（在中性粒细胞中为蛋白酶 3，在皮肤中为激肽释放酶）切割后释放出 37 个氨基酸的活性肽，因前两位为两个亮氨酸而被命名为 LL-37。Vandamme 等人在 2012 年 Cellular Immunology 的综述中总结，LL-37 由 CAMP 基因编码，具有抗细菌、抗真菌和抗病毒活性，同时表现出趋化、免疫调节、促进伤口愈合、促血管生成和调节细胞凋亡等多重功能。关于这一分子的详细讨论，可参阅我们的专题页面LL-37 科学指南。

组织素（histatins）是唾液中一组富含组氨酸的阳离子肽，主要由腮腺和下颌下腺分泌，其中组织素 5（Hst 5）的抗真菌活性最强。Puri 与 Edgerton 在 Eukaryotic Cell 的综述中指出，组织素 5 对白色念珠菌、光滑念珠菌、克鲁斯念珠菌和新型隐球菌等多种真菌都具有杀灭活性，是口腔抵御念珠菌定植的第一道防线之一。

除此之外，人体内还有若干功能性抗菌肽值得了解：铁调素（hepcidin）既是铁代谢的核心调节肽，也具有直接抗菌活性；皮抑菌肽（dermcidin）由汗腺分泌，在汗液的微酸性和高盐环境中仍保持活性；乳铁蛋白经蛋白酶水解后产生的乳铁素（lactoferricin）兼具螯合铁和破膜两种机制；此外还有核糖核酸酶 7（RNase 7）和 psoriasin（S100A7）等皮肤来源分子。

• 中性粒细胞：α 防御素 HNP-1 至 HNP-4、LL-37
• 皮肤：hBD-1 至 hBD-3、LL-37、皮抑菌肽、RNase 7、psoriasin
• 肠道：潘氏细胞来源的 HD5 和 HD6、hBD-1、LL-37
• 唾液：组织素 1、3、5、LL-37、乳铁蛋白、溶菌酶
• 肝脏与循环：铁调素

抗菌肽研究的历史在很大程度上是一部比较生物学的历史。许多最著名的抗菌肽并非来自人类，而是来自那些缺乏适应性免疫系统、必须完全依赖先天防御的生物，或者来自需要在高度污染环境中保护自身的物种。

两栖类皮肤是经典来源。非洲爪蟾（Xenopus laevis）皮肤分泌的 magainin 是 20 世纪 80 年代推动整个领域的发现之一，它是一个典型的阳离子 α 螺旋肽。magainin 2 的合成类似物 pexiganan（MSI-78）后来成为第一批进入后期临床试验的抗菌肽之一。其他两栖类肽包括 bombinin、dermaseptin 和 brevinin。

昆虫提供了另一个丰富的来源。1980 年代从惜古比天蚕中分离的 cecropin 是最早被确认的动物抗菌肽之一；果蝇的 drosocin、diptericin 和 metchnikowin 则成为研究先天免疫信号通路（如 Toll 通路）的重要工具。动物毒液同样含有大量膜活性肽，蜂毒中的 melittin（26 个氨基酸）是研究得最透彻的例子之一。需要强调的是，melittin 虽然杀菌能力强，但对人类红细胞和其他哺乳动物细胞的溶血与细胞毒性也很强，它恰恰说明了抗菌肽领域最核心的难题：高活性往往伴随低选择性。

植物的抗菌肽在种子、花和根中含量最高，包括植物防御素（plant defensins，与动物防御素结构类似但进化上独立）、硫素（thionins）、脂质转移蛋白，以及结构极为稳定的环肽（cyclotides，其打结的二硫键骨架使其对热和蛋白酶高度耐受）。这种天然稳定性正是药物化学家试图在合成类似物中复制的特性。

细菌本身也是抗菌肽的重要来源，而且恰恰是这一类最终走到了临床。细菌产生的抗菌肽统称为细菌素（bacteriocins）。乳酸乳球菌产生的乳链菌肽（nisin）作为食品防腐剂在许多国家获批使用（欧盟编号 E234），它通过结合细胞壁前体 lipid II 同时阻断细胞壁合成并形成孔道。多黏芽孢杆菌产生的多黏菌素和玫瑰孢链霉菌产生的达托霉素则成为真正的处方药物，这一点在后文会详细讨论。

抗菌肽的作用过程可以分为三个阶段：选择性吸附、膜扰动，以及在部分情况下的跨膜转位和细胞内作用。

第一阶段的选择性来自膜表面电荷的差异。细菌膜外表面富含阴离子成分：革兰阴性菌外膜含脂多糖（LPS），革兰阳性菌细胞壁含脂磷壁酸，细菌内膜本身含大量带负电的磷脂酰甘油和心磷脂。相比之下，哺乳动物细胞质膜的外侧以两性离子的磷脂酰胆碱和鞘磷脂为主，带负电的磷脂酰丝氨酸主要位于内侧，并且含有大量胆固醇，后者会增加膜的致密性和刚性。阳离子抗菌肽因此在静电上优先被微生物膜吸引。这种选择性是相对的而非绝对的，这也是抗菌肽毒性问题的根源。

第二阶段的膜破坏通常用三个经典模型描述。2025 年 Infection and Drug Resistance 的综述对此有系统总结：

• 桶板模型（barrel-stave）：肽分子垂直插入膜，像木桶的板条一样围成一个由肽链内壁构成的离散孔道，磷脂头部不参与孔内壁。
• 环孔模型（toroidal pore）：肽分子插入时带动膜脂弯曲，孔壁由肽和内折的磷脂头部共同构成，形成一个环形通道。LL-37 和 magainin 通常被归入这一模型。
• 地毯模型（carpet）：肽在膜表面平行累积，达到临界浓度后像去除剂一样使膜去稳定、碎裂成胶束，不形成有明确结构的孔道。

无论具体路径如何，后果都是跨膜电位丧失、离子梯度崩溃、细胞内容物外泄和能量代谢停止。达托霉素提供了一个被量化得很清楚的例子。Silverman 等人在 2003 年 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 的研究中发现，向金黄色葡萄球菌中加入 5 µg/mL 达托霉素后，细胞的膜电位逐步耗散，30 分钟内膜电位下降超过 90%，细胞活力下降超过 99%，并且活力下降与膜电位变化在时间上平行；研究还用荧光探针证明达托霉素触发了钙依赖性的钾外流，而钾外流同样与杀菌活性相关。

第三阶段提醒我们膜破坏并非唯一机制。许多抗菌肽在低于致孔浓度时即可跨膜进入细胞并作用于细胞内靶点，包括抑制细胞壁合成、干扰 DNA 和 RNA 复制、抑制蛋白质合成、结合并失活伴侣蛋白 DnaK，或抑制蛋白酶体样活性。组织素 5 是一个有说服力的反例：Puri 与 Edgerton 在综述中明确指出，与经典的先天免疫蛋白不同，组织素 5 的成孔或膜裂解机制在很大程度上已被排除，其所有已确认靶点都位于细胞内，该肽需要通过能量依赖的转运过程被念珠菌摄取后才能发挥杀真菌作用。此外，不少抗菌肽还能直接结合并中和游离的脂多糖，从而减弱内毒素驱动的炎症反应，这一特性在革兰阴性菌感染的病理生理中具有独立意义。

把抗菌肽仅仅理解为「天然消毒剂」会严重低估它们的生物学意义。在接近生理条件的实验中（存在生理盐浓度、二价阳离子和血清蛋白时），许多抗菌肽的直接杀菌浓度其实高于它们在组织中的实际浓度。这一矛盾促使研究者将注意力转向它们的免疫调节功能，这也是「宿主防御肽」这一替代名称被广泛采用的原因。

LL-37 是这方面被研究得最深入的人类分子。Vandamme 等人的综述总结了它的多项宿主导向作用：对中性粒细胞、单核细胞和 T 细胞具有趋化活性，可诱导伤口愈合和血管生成，并能调节细胞凋亡。LL-37 还能结合并中和脂多糖和脂磷壁酸，使这些微生物配体无法与相应的 Toll 样受体结合，从而抑制过度的 TLR 活化。换言之，同一个分子既参与招募免疫细胞，又参与给炎症反应设置上限。

防御素的免疫功能同样广泛。它们可以趋化免疫细胞、诱导炎性细胞因子表达，并在先天免疫与适应性免疫之间起到桥接作用，通过作用于中性粒细胞、巨噬细胞和 T 细胞来控制炎症或增强细菌清除。Lehrer 与 Lu 的综述还从进化角度讨论了人类 α 防御素与无脊椎动物大防御素、β 防御素以及非人灵长类 θ 防御素之间的亲缘关系。

必须强调的是，这种免疫调节是双向且高度依赖情境的。文献一致表明，抗菌肽的功能结果取决于细胞类型、细胞的活化状态以及暴露的时机，同一浓度的同一肽在不同条件下可以表现为促炎或抗炎。这种复杂性有两个后果。第一，它使基于抗菌肽的免疫调节药物开发远比单纯的抗菌药物开发困难。第二，它意味着内源性抗菌肽的失调本身可能参与疾病：LL-37 与自身核酸形成复合物后可激活 I 型干扰素通路，这一机制已在银屑病和系统性红斑狼疮的研究中被反复讨论；而在肠道中，有实验显示人源 LL-37 可快速破坏结肠上皮完整性，说明局部浓度过高同样有害。

免疫调节方向的研究还涉及其他一些短肽，例如三肽 KPV（源自 α 黑素细胞刺激素的 C 端）和 胸腺肽 α1，它们在文献中更多被作为免疫调节分子而非直接杀菌分子讨论。关于肽类与炎症通路的总体关系，可参阅炎症相关肽类研究综述。需要说明的是，上述分子的研究状态各不相同，其中多数并未被批准用于人体，相关内容仅供教育参考。

对抗菌肽的持续投入，直接源于细菌耐药带来的公共卫生压力。由抗菌素耐药合作组（Antimicrobial Resistance Collaborators）完成、2022 年发表于《柳叶刀》的全球系统分析估计，2019 年全球有 495 万例死亡与细菌耐药相关（95% 不确定区间 362 万至 657 万），其中 127 万例可直接归因于细菌耐药。该研究基于 4.71 亿份个体记录或分离株以及 7 585 个研究地点年的数据。按归因死亡率计算，西撒哈拉以南非洲西部最高，为每 10 万人 27.3 例，澳大拉西亚最低，为每 10 万人 6.5 例；按感染部位计算，下呼吸道感染造成的耐药相关死亡超过 150 万例，是负担最重的感染类型。

在这一背景下，抗菌肽的吸引力有几个具体来源。靶点难以逃脱：作用于膜的整体理化性质，而非单一可突变的酶活性位点。杀菌速度快：许多抗菌肽在分钟级别内即可致死，留给细菌适应的时间很短。覆盖难治状态：对静止期细菌和生物膜内细菌保留部分活性。协同潜力：通过通透外膜，抗菌肽可以显著降低常规抗生素的最低抑菌浓度，联合用药是目前最被看好的方向之一。附带的宿主导向作用：中和内毒素和调节炎症，可能在改善感染结局方面提供额外价值。

然而，一个常见的误解需要纠正：细菌对抗菌肽同样可以产生耐药。Andersson、Hughes 与 Kubicek-Sutherland 在 2016 年 Drug Resistance Updates 的综述中系统梳理了这些机制，包括分泌蛋白酶降解肽链、产生捕获蛋白将肽隔离、修饰细胞表面电荷（例如改变脂多糖或脂磷壁酸的修饰状态、通过 MprF 将磷脂酰甘油赖氨酰化以降低负电性）、改变膜流动性、启动外排泵、利用生物膜和胞外聚合物形成物理屏障，以及通过双组分感应系统（如 PhoPQ、ParRS）在接触抗菌肽时选择性调控基因表达。该综述还指出，耐药出现的速率由突变供应率、耐药突变体在不同肽浓度下的适应度以及选择压力强度共同决定。

这带来一个在策略层面必须认真对待的担忧：如果临床上大规模使用与人类内源性抗菌肽结构相似的治疗性肽，由此选择出的耐药菌是否会同时对宿主自身的防御肽产生抗性，从而削弱先天免疫？这一问题在上述综述中被明确提出，目前尚无定论，但它是候选肽设计时倾向于选择与人源肽序列差异较大的分子的理由之一。

现实中的例子也说明耐药并非理论风险。黏菌素长期被视为治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌的最后防线，但质粒介导的黏菌素耐药基因（mcr 家族）在全球多个地区的人、动物和环境分离株中被检出，意味着这种耐药性可以水平转移。

这是读者最容易被误导的部分，因此需要把界限划清楚。目前真正作为处方药物获批的「抗菌肽」几乎全部来自微生物，而且多数是结构受约束的环肽或脂肽，而不是人源的线性防御肽。没有任何一种人源抗菌肽（包括 LL-37 和各种防御素）被批准为人用药物。

多黏菌素类是最典型的已获批抗菌肽类药物。黏菌素（即多黏菌素 E，临床上常以无活性前药甲磺酸黏菌素钠的形式给药）和多黏菌素 B 在上世纪 50 年代进入临床，随后因肾毒性和神经毒性而在很大程度上被弃用，又在碳青霉烯耐药革兰阴性菌流行后重新成为关键药物。Nation 与 Forrest 在 Advances in Experimental Medicine and Biology 的综述中解释了毒性的药代动力学基础：在体内形成的黏菌素会经肾小管大量重吸收，以活性形式给药的多黏菌素 B 也存在同样机制，这种广泛的肾小管重吸收无疑是多黏菌素类易致肾毒性的重要原因。该综述还指出，多黏菌素 B 主要通过非肾途径清除，药代动力学特性与黏菌素不同。

达托霉素是来自玫瑰孢链霉菌的环脂肽，在美国和欧盟获批用于复杂皮肤和皮肤结构感染以及金黄色葡萄球菌血流感染。除前文所述的钙依赖性膜去极化外，近期研究提出它还独立地干扰细胞壁前体脂质从而抑制细胞壁合成，这种双机制可能解释了为什么对达托霉素的耐药出现缓慢且需要多个因素共同作用。此外，杆菌肽和短杆菌肽作为外用或眼用制剂长期在临床使用，乳链菌肽则是获批的食品防腐剂而非药物。

与此形成对比的是一长串未获批的候选肽。它们的共同模式是体外数据出色、早期试验安全性可接受，但在关键性试验中未能证明优于现有对照：

Omiganan 的一项研究很好地说明了「统计学显著」与「临床有意义」之间的差距。Niemeyer-van der Kolk 等人在 2020 年 Clinical and Translational Science 发表的随机、双盲、安慰剂对照 II 期试验纳入 36 例轻度至中度湿疹患者，结果显示 omiganan 2.5% 组在局部 oSCORAD 指数和晨间瘙痒方面相比赋形剂凝胶组出现了小幅但具有统计学意义的改善，并且两个 omiganan 治疗组的皮肤微生物群都从病变状态向非病变状态发生了偏移，而赋形剂组没有这一变化。微生物组层面的变化明确，临床获益却有限。

重要提示：各国药品监管状态会随时间变化。本节内容反映截至 2026 年 10 月公开文献中的情况，具体适应症、剂型和批准范围请以各国药品监管机构的现行数据库为准。黏菌素和达托霉素均为需要专科医生处方、严格剂量个体化和治疗药物监测的药物，本文不提供任何剂量或用药方案。

抗菌肽领域已有四十年历史和数以万计的发表论文，但临床转化的产出非常有限。原因可以归纳为五类，理解它们是评估任何抗菌肽相关主张的前提。

第一，毒性与选择性不足。前文已说明，抗菌肽对微生物膜的偏好来自电荷差异，而这种差异是相对的。当浓度升高时，许多抗菌肽会开始作用于哺乳动物细胞膜，导致溶血和细胞毒性，蜂毒肽 melittin 是最极端的例子。2025 年 Infection and Drug Resistance 的综述直接指出，稳定性低和对人类细胞的毒性仍然是阻碍抗菌肽广泛应用的限制因素。结果是许多候选肽的治疗窗过窄，难以满足系统性给药的安全要求。这也是为什么外用、吸入和器械涂层等局部给药策略在实践中走得更远。

第二，蛋白酶降解导致的极短半衰期。天然 L 型氨基酸构成的线性肽在血浆和组织中会被内肽酶和外肽酶快速水解，未经修饰的肽在血液中的半衰期常以分钟计。为此，研究者采用了一系列化学策略：环化、引入 D 型氨基酸或非天然氨基酸、N 端乙酰化与 C 端酰胺化、订书肽（stapled peptide）策略、脂化、PEG 化，以及彻底改用主链不同的拟肽（peptidomimetics，如肽模拟聚合物、β 肽、肽核酸类骨架）。每一种策略都在稳定性、活性和毒性之间形成新的权衡。

第三，生理条件下的活性损失。这是体外数据与体内结果之间落差的最主要来源。生理盐浓度（约 150 mM NaCl）会屏蔽静电吸引；二价阳离子 Ca²⁺ 和 Mg²⁺ 会竞争性结合脂多糖上的负电位点；血清白蛋白和脂蛋白会结合疏水面并将肽隔离；某些组织的酸性或高蛋白环境也会改变肽的折叠状态。一个在标准 Mueller-Hinton 培养基中最低抑菌浓度为 2 µg/mL 的肽，在含血清的条件下活性可能下降一个数量级以上。严谨的研究会报告在生理相关介质中的数据，而不只是在最有利条件下测得的数字。

第四，生产成本与规模化。多肽的固相合成成本显著高于小分子抗生素的化学合成或发酵生产，且随链长呈非线性增长。对于一个可能需要每日克级剂量的系统性抗感染药物，原料成本本身就可能让商业模型难以成立，尤其是在抗生素市场整体回报偏低、多家抗生素研发公司已经退出的背景下。重组表达是一条替代路线，但抗菌肽对宿主细胞本身有毒，增加了表达系统设计的难度。

第五，给药途径与监管现实。肽类分子口服生物利用度普遍很低，消化道蛋白酶和低 pH 环境会使其失活，大分子量也不利于肠道吸收。此外，在许多司法管辖区，各类以「科研用途」名义销售的肽并未获得任何人用批准，其纯度、无菌性和真实含量缺乏监管保障。任何未经批准的肽都不应自行用于人体。法律地位因国家和地区而异，使用前请咨询医疗专业人员。

抗菌肽是一个真实且活跃的科学领域，但它也经常被营销内容过度简化。以下几条判断标准可以帮助您区分可靠信息与夸大宣传。

第一，分清三个完全不同的类别。一是已获批药物，例如黏菌素、多黏菌素 B、达托霉素。它们有明确适应症、严格的处方和监测要求，以及已知的严重不良反应谱（肾毒性、神经毒性、肌病等）。二是内源性人体肽的生理学研究，例如关于 LL-37 或防御素在皮肤屏障、肠道免疫中作用的研究。这类研究解释身体如何运作，不等于说外源补充同一分子会带来相应益处。三是以科研用途名义销售的合成肽，它们未获任何人用批准，不应被当作保健品或治疗手段。

第二，警惕从体外数据直接外推到人体。在培养皿中以某个浓度杀灭细菌，与在人体内特定感染部位达到有效且安全的浓度，是两个完全不同的问题。前文所述的盐、血清蛋白和蛋白酶等因素，正是大量体外「强效」肽在动物和人体试验中失效的原因。看到「体外对耐药菌有效」这类表述时，合理的下一个问题是：在生理介质中测过吗？在动物模型中验证过吗？有人体数据吗？

第三，注意作用方向的双重性。免疫调节不是单向的「增强免疫」。前文引用的文献明确指出，抗菌肽的效果取决于细胞类型、活化状态和时机，并且内源性抗菌肽的过度表达或失调本身与银屑病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的机制研究相关。把免疫调节肽描述为无条件有益，是对文献的误读。

第四，对「不会产生耐药」的说法保持怀疑。这是抗菌肽相关内容中最常见的错误主张之一。已有系统综述详细记录了细菌对抗菌肽的多种耐药机制，并讨论了治疗性抗菌肽与宿主防御肽之间可能的交叉耐药风险。抗菌肽相比传统抗生素可能具有更高的耐药门槛，但这与「不会产生耐药」之间有本质区别。

医疗免责声明：本文仅供教育与信息参考，不构成医疗建议、诊断或治疗建议，也不包含任何剂量、给药方案或使用协议。文中提及的多数抗菌肽尚未被任何监管机构批准用于人体；已获批的多黏菌素类和达托霉素为处方药，必须在医疗监督下使用。关于感染、抗生素使用或任何健康问题，请咨询具备资质的医疗专业人员。肽类物质的法律地位和可获得性因司法管辖区而异。动物实验和临床前研究的结论不能直接推广到人类。