GLP-3: perché questo ormone non esiste e quale peptide viene venduto con questo nome

La risposta breve è no. Nella biologia umana non esiste alcun peptide endogeno denominato GLP-3. La famiglia dei peptidi glucagone-simili (glucagon-like peptides) comprende due soli membri numerati: il GLP-1 e il GLP-2. Chi cerca informazioni su un presunto terzo ormone della serie sta in realtà cercando informazioni su un prodotto commerciale, non su una struttura fisiologica.

La ragione è strutturale e dipende dalla genetica. Un unico gene, quello del proglucagone, codifica un precursore polipeptidico che viene poi tagliato in modo diverso a seconda del tessuto, grazie all'azione delle proormone convertasi PC1/3 e PC2. Da questo singolo precursore derivano il glucagone, il GLP-1, il GLP-2, l'ossintomodulina, la glicentina, il peptide pancreatico correlato alla glicentina e il frammento maggiore del proglucagone. Nelle cellule alfa del pancreas la lavorazione libera prevalentemente glucagone, mentre nelle cellule L intestinali e in alcune popolazioni neuronali libera GLP-1 e GLP-2 (Lafferty e colleghi, 2021).

La numerazione, quindi, non è una scala aperta che si può estendere a piacere. Indica semplicemente l'ordine in cui le due sequenze glucagone-simili sono state identificate all'interno del precursore. Non esiste una terza sequenza glucagone-simile nel proglucagone umano, e di conseguenza non esiste un GLP-3 da scoprire o da attivare.

Vale la pena ricordare che cosa significa concretamente l'esistenza di un GLP-2, perché il contrasto è istruttivo. Il GLP-2 è un peptide con azione trofica sull'epitelio intestinale: aumenta l'altezza dei villi, modula la motilità e riduce le secrezioni gastriche. Il suo analogo farmaceutico, la teduglutide, ha ottenuto autorizzazioni regolatorie per la sindrome dell'intestino corto e viene studiato da anni in trial controllati. Un ormone reale lascia una traccia documentale precisa: letteratura indicizzata, una denominazione comune internazionale, monografie, autorizzazioni. Il termine GLP-3 non lascia nessuna di queste tracce.

Per un inquadramento della classe realmente esistente e del suo funzionamento, il nostro approfondimento sul GLP-1 descrive la fisiologia incretinica e la differenza fra ormone endogeno e analogo farmacologico.

Il nome nasce nel commercio online di peptidi, non in laboratorio. Diversi fornitori che si rivolgono al mercato cosiddetto da ricerca elencano nei loro cataloghi voci come GLP-3 Reta oppure GLP-RT, dove la seconda parte della sigla rimanda al nome reale della molecola, il retatrutide. L'etichetta funziona come una scorciatoia commerciale e, in molti casi, come un modo di evitare di scrivere per esteso il nome di una molecola brevettata e non autorizzata.

La logica apparente dietro la sigla è una progressione per generazioni: GLP-1 per gli agonisti di un solo recettore, un'ipotetica seconda generazione per i doppi agonisti e GLP-3 per il triplo agonista. Questa progressione è pedagogicamente suggestiva ma scientificamente scorretta, perché confonde due piani completamente diversi. Il numero nel nome GLP-1 identifica una sequenza peptidica specifica derivata dal proglucagone. Il numero nella sigla GLP-3 identifica, nella migliore delle ipotesi, un conteggio di bersagli recettoriali. Usare la stessa grammatica per due significati diversi genera confusione sistematica.

Che la pratica delle sigle di comodo sia diffusa è documentato dalle azioni di vigilanza statunitensi. In una lettera di avvertimento datata 31 marzo 2026, la Food and Drug Administration ha contestato a un venditore l'offerta di prodotti elencati come GLP1-R, GLP1-S, GLP1-T, oltre a mazdutide e cagrilintide. Le iniziali finali corrispondono in modo trasparente a retatrutide, semaglutide e tirzepatide. Un'altra lettera della stessa data contestava a un diverso venditore l'offerta diretta di prodotti etichettati come retatrutide e tirzepatide.

Esiste poi un effetto di ritorno legato alla ricerca online. Più i cataloghi usano una sigla, più quella sigla viene digitata nei motori di ricerca, e più sembra legittima a chi la incontra per la prima volta. Il volume di ricerca di un termine non è però una prova della sua esistenza biologica. In questo caso il termine descrive un'etichetta di vendita e nulla di più.

Nella quasi totalità dei casi, un prodotto venduto come GLP-3, GLP-3 Reta o GLP-RT è presentato come retatrutide, molecola nota in sviluppo clinico con il codice LY3437943 e sviluppata da Eli Lilly. Si tratta di un peptide sintetico di 39 residui, con numero CAS 2381089-83-2, peso molecolare medio di circa 4731,42 g/mol e formula bruta C₂₂₁H₃₄₂N₄₆O₆₈.

La struttura è ingegnerizzata, non naturale. Contiene due residui di acido α-amminoisobutirrico e una α-metil-leucina, modifiche che riducono la degradazione enzimatica, e porta una catena lipidica diacida a venti atomi di carbonio coniugata alla lisina in posizione 17 attraverso un linker. Questa acilazione favorisce il legame all'albumina e prolunga notevolmente la permanenza in circolo: nello studio di fase 1b l'emivita è risultata di circa sei giorni, compatibile con una somministrazione sottocutanea settimanale (Urva e colleghi, 2022).

Il punto importante dal lato terminologico è che il retatrutide non è un peptide glucagone-simile endogeno. È un analogo sintetico progettato per attivare simultaneamente tre recettori distinti: quello del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), quello del GLP-1 e quello del glucagone. Chiamarlo GLP-3 suggerisce una parentela con una sequenza fisiologica inesistente e nasconde l'informazione che conta davvero, cioè il profilo recettoriale triplo.

La tabella seguente riassume la corrispondenza fra le etichette commerciali più frequenti e la realtà farmacologica.

Chi desidera la monografia completa della molecola, con dati farmacocinetici e sintesi della letteratura, può consultare la nostra guida dedicata al retatrutide. Questa pagina si limita deliberatamente alla questione terminologica e non ripete il contenuto della monografia.

Un agonista del recettore del GLP-1 come la semaglutide agisce su un solo bersaglio: potenzia la secrezione insulinica glucosio-dipendente, rallenta lo svuotamento gastrico e riduce l'appetito attraverso circuiti ipotalamici e del tronco encefalico. Il tirzepatide aggiunge l'attivazione del recettore del GIP. Il retatrutide aggiunge un terzo bersaglio, il recettore del glucagone.

L'aggiunta dell'agonismo sul recettore del glucagone è la differenza concettualmente più rilevante, perché il glucagone non è un ormone anoressizzante: la sua attivazione è associata a un aumento della spesa energetica e alla mobilizzazione dei lipidi epatici. In un contesto terapeutico questo effetto viene cercato come complemento alla riduzione dell'introito calorico mediata dalle componenti incretiniche, ma comporta anche la necessità di bilanciare con attenzione il rischio di aumento della glicemia, poiché il glucagone è fisiologicamente un ormone iperglicemizzante. Il rapporto fra le tre attività nella stessa molecola è quindi un parametro di progettazione, non un dettaglio accessorio.

Un numero maggiore di recettori attivati non implica automaticamente un profilo migliore. Significa un profilo diverso, con una farmacologia più complessa e un insieme di effetti indesiderati che va caratterizzato in modo autonomo. Gli eventi avversi riportati negli studi sono in larga parte gastrointestinali e dose-dipendenti, come nella classe incretinica in generale. Chi vuole approfondire questo aspetto può leggere la nostra sintesi sugli effetti indesiderati riportati negli studi sul retatrutide.

Il confronto diretto fra molecole è un terreno delicato. Mettere a fianco le percentuali di riduzione del peso ottenute in trial diversi, con popolazioni diverse, durate diverse e metodi statistici diversi, produce conclusioni fragili. Per un esame metodologicamente onesto delle due molecole più discusse abbiamo dedicato un articolo al raffronto fra retatrutide e tirzepatide, dove vengono esplicitati i limiti di ogni confronto indiretto.

A differenza del nome GLP-3, che non ha alcuna letteratura scientifica, il retatrutide ha una base di evidenze pubblicata e sottoposta a revisione fra pari. Vale la pena distinguere con precisione i vari livelli di questa evidenza.

Lo studio di fase 1b, pubblicato su Lancet nel 2022, era un trial multicentrico in doppio cieco con dosi multiple ascendenti condotto in adulti con diabete di tipo 2 nell'arco di dodici settimane. Ha stabilito un profilo farmacocinetico dose-proporzionale, un'emivita di circa sei giorni e una riduzione del peso corporeo corretta per placebo fino a 8,96 kg nel gruppo con lo schema di incremento più elevato, fornendo la base razionale per il passaggio alla fase 2.

Lo studio di fase 2 sull'obesità, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2023, ha arruolato adulti con indice di massa corporea pari o superiore a 30, oppure fra 27 e 30 in presenza di almeno una condizione correlata al peso. A 48 settimane la variazione percentuale media del peso corporeo è stata di -8,7% nel gruppo a 1 mg, -17,1% nei gruppi combinati a 4 mg, -22,8% nei gruppi combinati a 8 mg e -24,2% nel gruppo a 12 mg, contro -2,1% con placebo. A 24 settimane i valori corrispondenti erano -7,2%, -12,9%, -17,3% e -17,5% contro -1,6%.

Nel diabete di tipo 2, il trial di fase 2 pubblicato su Lancet nel 2023 ha arruolato adulti fra 18 e 75 anni con emoglobina glicata fra 7,0% e 10,5% in 42 centri statunitensi, con un braccio di confronto attivo a base di dulaglutide. Le riduzioni dell'emoglobina glicata nei gruppi a esposizione più elevata hanno superato i due punti percentuali, contro 1,41 punti con dulaglutide 1,5 mg e un valore sostanzialmente invariato con placebo. Un trial di fase 2a pubblicato su Nature Medicine nel 2024 ha valutato 98 partecipanti con steatosi epatica associata a disfunzione metabolica per 48 settimane: a 24 settimane la variazione relativa media del grasso epatico è stata di -42,9%, -57,0%, -81,4% e -82,4% nei quattro gruppi attivi contro +0,3% con placebo.

La fase 3 è arrivata nel 2026. Il trial TRIUMPH-1, pubblicato sul New England Journal of Medicine il 29 settembre 2026, ha randomizzato 2 339 adulti con obesità senza diabete a retatrutide settimanale a tre livelli di esposizione oppure placebo per 80 settimane. Secondo l'estimando basato sul regime di trattamento, le riduzioni di peso riportate sono state di -17,6%, -23,7% e -25,0% contro -3,9% con placebo. Lo studio riferisce inoltre una riduzione del dolore nei partecipanti con gonartrosi e una riduzione degli eventi di apnea e ipopnea nei partecipanti con apnee ostruttive del sonno. Il trial TRIUMPH-2, condotto in adulti con obesità e diabete di tipo 2, è stato pubblicato su Lancet nello stesso anno, insieme al programma TRANSCEND-T2D-1 nel diabete di tipo 2.

Un punto va sottolineato con chiarezza: tutti questi risultati sono stati ottenuti con prodotto di qualità farmaceutica, in condizioni di sorveglianza medica, con criteri di inclusione ed esclusione definiti e con monitoraggio sistematico degli eventi avversi. Non sono trasferibili a un prodotto acquistato online con un'etichetta di fantasia.

Il primo problema è di identità. Un nome che non corrisponde a nessuna denominazione comune internazionale, a nessuna monografia di farmacopea e a nessuna voce di letteratura non è verificabile. Non esiste alcun documento di riferimento che dica che cosa deve contenere una fiala etichettata GLP-3, quali impurezze siano accettabili e quale metodo analitico debba essere usato. L'etichetta non è un'informazione incompleta: è un'informazione nulla.

Il secondo problema riguarda il contenuto reale. Dal momento che la sigla non vincola nulla, la quantità di sostanza presente e il suo grado di purezza dipendono interamente dal produttore e dalla sua catena di fornitura. Un'indagine pubblicata nel 2024 sul Journal of Medical Internet Research ha analizzato prodotti a base di semaglutide acquistati presso farmacie online illegali: a partire da 1 080 collegamenti restituiti dai motori di ricerca, gli autori hanno identificato 317 farmacie online, di cui 59 illegali e uniche. Sui campioni acquistati, la purezza misurata era compresa fra 7,7% e 14,37% contro il 99% dichiarato in etichetta, il contenuto di principio attivo superava la quantità dichiarata del 28,56% al 38,69% ed endotossina è stata rilevata in tutti i campioni, con valori fra 2,1645 e 8,9511 UE/mg. Lo studio riguardava semaglutide e non prodotti etichettati GLP-3, e non va generalizzato oltre il suo oggetto. Documenta però con precisione analitica quale sia lo scarto possibile fra l'etichetta e la fiala in un canale non regolamentato.

Il terzo problema è la tracciabilità sanitaria. Se una persona sviluppa un evento avverso dopo l'uso di un prodotto chiamato GLP-3, né il medico che la assiste né un sistema di farmacovigilanza possono risalire alla molecola, al lotto o al fabbricante partendo da quel nome. La sigla interrompe la catena informativa esattamente nel punto in cui servirebbe di più.

Il quarto problema è concettuale e riguarda la comprensione pubblica. Presentare il retatrutide come un terzo membro di una famiglia ormonale implica, in modo implicito, l'idea di una progressione naturale e quindi di un miglioramento garantito. Nulla nella farmacologia autorizza questa inferenza. L'unico modo per valutare una molecola resta la lettura dei suoi trial, non la lettura del suo nome commerciale.

Di fronte a un prodotto etichettato in questo modo, l'unico documento che porta informazione è il certificato di analisi del lotto. Il nostro guida alla lettura di un certificato di analisi spiega quali voci devono essere presenti e come individuare un documento generico o riutilizzato.

Alla data di pubblicazione di questo articolo, nessun medicinale contenente retatrutide è autorizzato per uso umano da alcuna agenzia regolatoria nel mondo. Eli Lilly descrive il retatrutide come molecola sperimentale in fase 3 e precisa che non può essere legalmente venduta o commercializzata per uso umano. La società ha indicato di avere completato il pacchetto clinico e quello relativo a chimica, produzione e controlli, e di prevedere il deposito di una Biologics License Application presso la FDA nel primo trimestre del 2027.

Questo significa che un prodotto etichettato GLP-3, GLP-3 Reta o GLP-RT non è un farmaco autorizzato, indipendentemente dalla qualità del suo certificato di analisi e indipendentemente dalla solidità dei trial pubblicati sulla molecola corrispondente. L'esistenza di dati di fase 3 positivi non equivale a un'autorizzazione all'immissione in commercio: la valutazione regolatoria del rapporto fra benefici e rischi è un passaggio distinto e non ancora completato.

La FDA ha affrontato direttamente la questione delle etichette di comodo. Nelle sue comunicazioni sui prodotti GLP-1 non approvati, l'agenzia ha avvertito le aziende che vendono illegalmente farmaci non autorizzati contenenti semaglutide, tirzepatide, retatrutide, survodutide o mazdutide con etichette del tipo for research purposes o not for human consumption, mentre i prodotti vengono di fatto venduti a consumatori per uso umano, talvolta con istruzioni di somministrazione. Nelle lettere di avvertimento del 2025 e del 2026 l'agenzia ha ritenuto che, nonostante diciture come research use only o lab purposes only, l'insieme degli elementi dimostrasse una destinazione all'uso umano. La FDA ha inoltre precisato che il retatrutide non è un componente di un medicinale approvato e non può essere utilizzato in preparazioni galeniche ai sensi della normativa federale statunitense.

Nel 2026 Eli Lilly si è rivolta pubblicamente a piattaforme online, operatori di pagamento e autorità chiedendo la chiusura di quello che definisce il mercato illegale del retatrutide, a conferma che il fenomeno delle vendite con nomi alternativi ha raggiunto una dimensione rilevante.

Lo stato giuridico della detenzione e dell'importazione di questi prodotti varia da un paese all'altro e può cambiare rapidamente. Questo articolo ha finalità informative ed educative e non costituisce un consiglio medico né un incoraggiamento all'uso. Qualsiasi questione relativa al trattamento dell'obesità o del diabete va discussa con un medico, che potrà valutare le opzioni terapeutiche effettivamente autorizzate nel vostro paese.

La prima verifica è linguistica e costa pochi secondi. Un fornitore che dichiara di vendere un peptide destinato alla ricerca dovrebbe essere in grado di nominare la molecola con la sua denominazione reale, retatrutide, e con il suo codice di sviluppo o il suo numero CAS. Se il nome commerciale resta l'unica designazione disponibile in tutta la documentazione, l'informazione sull'identità è semplicemente assente.

La seconda verifica riguarda il documento analitico. Un certificato di analisi utile è specifico di lotto, riporta la data di produzione o di analisi, il numero di lotto che compare anche sulla fiala, il nome del laboratorio che ha eseguito le prove e i metodi impiegati. La conferma dell'identità passa di norma dalla spettrometria di massa, con una massa misurata coerente con il valore atteso per la molecola dichiarata, mentre la purezza cromatografica viene determinata in HPLC con il relativo cromatogramma allegato. Un documento privo di cromatogramma, privo di numero di lotto o identico per prodotti diversi non ha valore probatorio.

La terza verifica riguarda i parametri che la cromatografia non copre. Il contenuto effettivo per fiala, il contenuto di acqua residua, i solventi residui e il livello di endotossine sono voci distinte, con metodi distinti. L'indagine citata nella sezione precedente mostra che il contenuto dichiarato e quello misurato possono divergere in modo sostanziale anche quando il profilo cromatografico non evidenzia impurezze peptidiche.

La quarta verifica è la coerenza complessiva del fornitore: esistenza di un indirizzo verificabile, politica di reso, chiarezza sulle condizioni di spedizione e di conservazione, assenza di indicazioni cliniche o di istruzioni di somministrazione, che sarebbero incompatibili con una destinazione dichiarata di laboratorio. Il nostro articolo sui criteri di valutazione dei fornitori di retatrutide dettaglia questi punti e il metodo di lettura di un certificato di analisi fornisce la griglia di controllo documentale.

Resta un limite che nessuna verifica documentale supera: un certificato conforme attesta la qualità di un campione analizzato, non la sicurezza di un uso umano di una molecola non autorizzata. Le due questioni sono indipendenti e la seconda non ha, a oggi, una risposta regolatoria positiva.

La prima incognita è la durata. I dati pubblicati più estesi coprono 80 settimane di esposizione nella fase 3, con un prolungamento prespecificato oltre quel termine. Nelle malattie croniche come l'obesità e il diabete di tipo 2 l'orizzonte terapeutico è di anni, e il comportamento della molecola su archi temporali molto più lunghi non è ancora documentato nella letteratura peer reviewed.

La seconda incognita riguarda specificamente la componente glucagonica. L'attivazione del recettore del glucagone è ciò che distingue il retatrutide dai doppi agonisti, ed è anche l'aspetto con il minor storico clinico. Gli effetti sul metabolismo glucidico, sulla frequenza cardiaca e sul fegato nel lungo periodo richiedono una sorveglianza dedicata, che per definizione si costruisce dopo l'autorizzazione e su popolazioni più ampie e meno selezionate di quelle dei trial.

La terza incognita è la traiettoria dopo l'interruzione. Per gli agonisti del recettore del GLP-1 è ben descritta una ripresa di peso dopo la sospensione, e non c'è alcuna ragione a priori per attendersi un comportamento diverso da una molecola che agisce sugli stessi circuiti. La durata ottimale del trattamento e le strategie di mantenimento sono oggetto di studi ancora in corso.

La quarta incognita, la più rilevante per il tema di questa pagina, è che non esiste letteratura alcuna sui prodotti venduti come GLP-3. Nessuno studio di farmacocinetica, nessuna caratterizzazione analitica sistematica, nessun registro di eventi avversi riferito a questa categoria di prodotti. Tutto ciò che è noto riguarda il retatrutide di qualità farmaceutica somministrato in trial controllati. Trasferire quei risultati a una fiala acquistata online significa assumere, senza prove, che i due oggetti siano equivalenti.

Promemoria importante: il retatrutide è una molecola sperimentale non approvata per uso umano da FDA, EMA o altra autorità regolatoria. Le informazioni contenute in questa pagina sono di natura educativa e scientifica, non costituiscono un consiglio medico e non descrivono alcun protocollo di utilizzo. Per qualsiasi decisione riguardante la vostra salute rivolgetevi a un professionista sanitario qualificato.