펩타이드 비강 스프레이는 실제로 뇌에 도달하는가?

펩타이드 비강 스프레이라는 형태가 등장한 이유는 편의성 때문이 아니라, 펩타이드라는 분자가 가진 두 가지 구조적 약점 때문입니다. 첫째, 펩타이드는 아미노산 결합으로 이루어져 있어 소화관의 단백질 분해효소에 의해 빠르게 끊어집니다. 둘째, 장에서 일부가 흡수되더라도 간을 거치는 초회통과 대사에서 상당 부분이 제거됩니다. 그 결과 대부분의 펩타이드는 경구 투여 시 전신 노출이 거의 발생하지 않습니다.

주사는 이 문제를 확실하게 해결하지만, 침습적이고 무균 조작이 필요하며 피하 조직 반응이 생길 수 있습니다. 비강 점막은 그 사이의 타협점으로 검토되어 왔습니다. 비강 점막은 상피층이 얇고 혈관이 풍부하며, 흡수된 분자가 간을 먼저 거치지 않고 전신 순환에 들어갑니다. 실제로 데스모프레신, 칼시토닌, 옥시토신처럼 승인된 펩타이드 의약품 중 일부가 비강 제형으로 상용화되어 있다는 점은 이 경로가 원리적으로 작동한다는 증거입니다.

여기에 더해 연구자들의 관심을 끈 또 하나의 이유가 있습니다. 비강 천장의 후각 영역은 중추신경계와 해부학적으로 매우 가까운 몇 안 되는 점막 부위이며, 혈액뇌장벽을 완전히 통과하지 못하는 큰 분자도 이 경로를 통해 일부 뇌 조직에 도달할 수 있다는 가설이 제기되었습니다. 바로 이 가설이 세막스, 셀란크, 옥시토신 같은 중추 작용 펩타이드가 비강 스프레이나 점적제 형태로 연구되어 온 배경입니다.

다만 이 글에서 반복적으로 강조할 지점이 있습니다. 투여 경로가 가능하다는 것과, 그 경로가 특정 목적에 대해 효과적이고 안정적으로 작동한다는 것은 전혀 다른 수준의 주장입니다. 비강 경로는 흡수 효율이 낮고 편차가 크며, 펩타이드별로 근거의 질이 크게 다릅니다. 이 글은 교육 목적의 정보 정리이며, 어떤 투여 방법이나 사용량도 권고하지 않습니다.

비강에서 중추신경계로 향하는 경로는 크게 세 가지로 설명됩니다. 첫째는 후각 경로로, 비강 천장의 후각 상피를 통과한 분자가 후각신경 주위 공간을 따라 후구에 도달하는 경로입니다. 둘째는 삼차신경 경로로, 비강 점막 전반에 분포한 삼차신경 가지 주위 공간을 따라 뇌간과 전뇌 쪽으로 이동하는 경로입니다. 셋째는 가장 흔한 경로, 즉 점막 혈관으로 흡수되어 전신 순환을 거친 뒤 일부가 혈액뇌장벽을 통과하는 전신 경로입니다.

Lochhead와 Thorne은 생물의약품의 비강 투여를 다룬 종설에서, 신경 주위 및 혈관 주위 공간의 세포외 대량 유동이 비교적 빠른 중추 분포를 설명할 수 있다고 정리했습니다. 이 모델에서는 분자가 신경 축삭 내부를 따라 느리게 이동하는 것이 아니라, 신경 다발을 둘러싼 공간을 따라 이동하므로 분 단위의 중추 도달이 설명 가능해집니다. Meredith와 동료들은 AAPS Journal 종설에서 인슐린, 렙틴, PACAP, 엑센딘/GLP-1, 알부민 등 여러 단백질과 펩타이드의 비강 투여 연구를 검토하며, 이 경로가 혈액뇌장벽을 우회하는 비침습적 수단으로 검토되고 있다고 기술했습니다.

사람에서의 직접적인 데이터로 가장 자주 인용되는 연구는 Born과 동료들의 2002년 Nature Neuroscience 보고입니다. 이 연구는 멜라노코르틴 MSH/ACTH(4-10), 바소프레신, 인슐린을 비강 투여한 뒤 뇌척수액 농도를 측정했으며, 세 펩타이드 모두 투여 후 80분 이내에 뇌척수액 농도가 유의하게 상승했고 농도는 투여 후 10분부터 올라가기 시작했다고 보고했습니다. 특히 MSH/ACTH(4-10)와 인슐린의 경우 혈중 농도 상승은 관찰되지 않았고, 인슐린 투여 후 혈당 변화도 없었습니다. 동시에 인슐린은 더 작은 분자인 MSH/ACTH(4-10)보다 뇌척수액 접근성이 낮았습니다.

이 결과는 중요하지만 과도하게 해석되기 쉽습니다. 뇌척수액에서 측정되는 농도는 뇌 조직 농도의 간접 지표일 뿐이며, 특정 수용체가 밀집한 영역에서 약리학적으로 의미 있는 농도가 형성되었는지는 별개의 문제입니다. 또한 Born 등의 연구에서 확인된 것은 분자가 들어간다는 사실이지, 들어간 양이 임상적 결과를 만든다는 사실이 아닙니다. 비강 경로에 대한 논쟁의 대부분은 바로 이 간극에서 발생합니다.

비강 점막을 통한 펩타이드 흡수율은 일반적으로 낮고, 분자량이 커질수록 급격히 떨어집니다. 대략 1 kDa 이하의 작은 펩타이드가 상대적으로 유리하고, 그보다 큰 분자는 세포 사이 경로를 통과하기 어렵습니다. 세막스와 셀란크처럼 아미노산 7개로 이루어진 헵타펩타이드가 비강 제형으로 개발된 데에는 이러한 분자 크기의 이점이 작용합니다.

두 번째 요인은 효소적 분해입니다. 비강 점막에는 아미노펩티다아제를 포함한 다양한 펩타이드 분해효소가 존재하며, 투여된 펩타이드의 일부는 흡수되기 전에 점막 표면과 상피 내부에서 분해됩니다. 세막스와 셀란크의 분자 설계에서 공통적으로 나타나는 Pro-Gly-Pro 말단은 이러한 효소적 절단에 대한 저항성을 높이려는 구조적 전략으로 설명됩니다.

세 번째 요인은 물리적 체류 시간입니다. 비강 점막의 점액층은 섬모 운동에 의해 지속적으로 인후부 방향으로 밀려 내려가며, 분무된 액체 중 상당 부분은 흡수되기 전에 삼켜집니다. 삼켜진 분량은 결국 소화관으로 들어가 분해되므로 사실상 손실입니다. 분무 각도, 머리 위치, 분무 입자 크기, 액체의 점도가 모두 이 손실 비율을 바꿉니다.

네 번째 요인은 개인과 상황에 따른 생리적 변동입니다. 알레르기성 비염, 감기, 비중격 만곡, 비강 수술 이력, 흡연, 건조한 실내 환경은 점막 상태와 섬모 기능을 변화시킵니다. 코막힘이 있는 상태에서는 분무액이 흡수 표면에 도달하지 못할 수 있고, 반대로 점막이 과도하게 자극된 상태에서는 흡수가 증가할 수도 있습니다. 즉 같은 제품, 같은 분무 횟수라도 날에 따라 실제 노출량이 달라질 수 있습니다.

이 네 가지가 합쳐지면 비강 경로의 특징이 분명해집니다. 평균 흡수율이 낮다는 점 자체는 제형 설계로 일부 보완할 수 있지만, 변동성이 크다는 점은 훨씬 다루기 어려운 문제입니다. 연구 맥락에서 이는 개체 간 비교와 재현성을 어렵게 만드는 핵심 요인입니다.

세막스는 ACTH(4-7) 단편에 Pro-Gly-Pro를 붙인 합성 헵타펩타이드(Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, 분자량 813.94 g/mol)로, 러시아 연구기관에서 개발되었고 러시아에서 비강 제형 의약품으로 등록되어 사용된 것으로 보고됩니다. 반면 미국 FDA나 유럽 EMA의 승인은 없으며, 대부분의 국가에서는 연구용 물질로만 취급됩니다. 세막스의 약리학과 구조에 대한 상세한 정리는 세막스 가이드에서 다룹니다.

비강 경로와 관련해 가장 자주 인용되는 전임상 연구는 Dolotov와 동료들의 2006년 Brain Research 보고입니다. 이 연구에서 쥐에게 세막스를 단회 비강 투여한 결과, 해마에서 BDNF 단백질 수준이 최대 1.4배, trkB 수용체의 티로신 인산화가 1.6배 증가했고, BDNF 엑손 III mRNA와 trkB mRNA는 각각 약 3배와 2배 증가했습니다. 같은 연구에서 세막스를 투여한 동물은 조건 회피 반응 횟수가 뚜렷하게 증가했습니다. 저자들은 세막스가 해마의 BDNF/trkB 시스템의 발현과 활성화를 조절함으로써 인지 기능에 영향을 준다고 해석했습니다.

이 데이터는 비강 경로가 중추 효과를 만들어낼 수 있다는 기전적 근거를 제공하지만, 두 가지 한계가 분명합니다. 첫째, 설치류의 비강 해부학은 사람과 다릅니다. 설치류는 비강 전체 면적에서 후각 상피가 차지하는 비율이 사람보다 훨씬 크기 때문에, 후각 경로를 통한 중추 전달 효율이 과대평가될 수 있습니다. 둘째, 동물에서 관찰된 신경영양인자 발현 변화가 사람에서 측정 가능한 인지 결과로 이어진다는 점은 별도로 입증되어야 합니다.

영어권 데이터베이스에 색인된 세막스의 사람 대상 연구는 러시아에서 수행된 허혈성 뇌졸중과 인지 관련 연구가 중심이며, 표본 크기, 눈가림 방식, 결과 지표의 보고 수준이 현대 임상시험 기준과 차이가 있습니다. 따라서 현재 상태를 정확히 표현하면 다음과 같습니다. 세막스는 한 국가에서 비강 제형으로 제도적 사용 경험이 축적된 펩타이드이지만, 국제적으로 통용되는 수준의 무작위 대조 근거는 부족합니다. 세막스와 셀란크의 차이를 비교한 정리는 셀란크와 세막스 비교에서 확인할 수 있습니다.

셀란크는 면역조절 펩타이드 터프트신의 유사체에 Pro-Gly-Pro를 결합한 헵타펩타이드이며, 세막스와 같은 연구 계열에서 항불안 목적으로 개발되었습니다. 러시아에서는 비강 점적제 형태로 등록되어 사용된 것으로 보고되며, 그 외 지역에서는 연구용 물질로 분류됩니다. 분자 구조와 수용체 상호작용에 대한 정리는 셀란크 가이드를 참고하십시오.

셀란크에 대해 영어권에 색인된 유일한 비교 임상 연구는 Zozulya와 동료들의 2008년 보고입니다. 이 연구는 범불안장애와 신경쇠약 환자 62명을 대상으로 셀란크 투여군 30명과 메다제팜 투여군 32명을 비교했고, 두 약물의 항불안 효과는 유사했으나 셀란크에서는 추가적으로 항무력 및 정신자극 효과가 관찰되었다고 기술했습니다. 저자들은 류신엔케팔린 분해 반감기 지표의 변화를 병태생리학적 상관 지표로 제시했습니다.

이 연구는 벤조디아제핀계 약물과 직접 비교한 드문 데이터라는 점에서 의미가 있지만, 동시에 한계도 분명합니다. 표본 크기가 작고, 단일 국가에서 수행되었으며, 독립적인 재현 연구가 사실상 없습니다. 또한 원문이 러시아어로 출판되어 방법론 세부사항에 대한 국제적 검증이 제한적입니다. 이러한 조건에서는 효과 크기를 일반화하기 어렵습니다.

투여 경로 자체가 결과를 바꿀 수 있다는 점을 보여주는 데이터도 있습니다. Vasil'eva와 동료들은 2016년 연구에서 셀란크를 BALB/c와 C57BL/6 마우스에 비강 투여와 복강 투여로 각각 5일간 투여한 뒤 상승 십자 미로 행동을 비교했습니다. 항불안 및 인지 관련 효과는 기저 불안 수준이 높고 탐색 활동이 낮은 BALB/c 계통에서만 관찰되었으며, 두 경로에서 나타난 약리학적 프로필의 차이는 약동학과 생체 변환의 차이로 설명되었습니다. 즉 같은 펩타이드라도 경로에 따라 효과의 양상이 달라질 수 있고, 동물 계통에 따라 반응이 갈릴 수 있습니다. 이는 비강 데이터를 주사 데이터로 치환해 해석할 수 없다는 실무적 교훈을 줍니다.

멜라노코르틴 수용체 작용제 계열은 비강 경로의 한계를 가장 선명하게 보여주는 사례입니다. 브레멜라노타이드(PT-141)는 초기에 비강 제형으로 개발되었습니다. Diamond와 동료들은 2006년 Journal of Sexual Medicine에 성적 흥분 장애가 있는 폐경 전 여성 18명을 대상으로 단회 비강 투여와 위약을 이중맹검으로 비교한 연구를 보고했으며, 투여 후 24시간 내에 성관계를 시도한 여성 중 성적 흥분 수준에 만족한 비율이 위약군보다 유의하게 높았다고 기술했습니다.

그러나 이후 비강 제형 개발은 중단되었고, 보고된 이유는 혈압 상승입니다. 멜라노코르틴 4형 수용체 활성화는 혈압을 올릴 수 있는 계열 특성이며, 비강 투여에서 관찰된 혈압 상승 폭이 허용 범위를 넘는다고 판단되었습니다. 개발사는 피하주사 제형으로 전환했고, 현재 승인된 제형은 피하주사입니다. Clayton과 동료들이 2022년에 보고한 전체 임상 개발 프로그램 안전성 분석에서는 43개 연구, 3,500명 이상의 피험자 중 중대한 심혈관 사건이 2건 보고되었으며, 그중 하나는 비강 제형 브레멜라노타이드를 투여받은 40세 여성의 뇌혈관 사고였습니다.

혈압 영향은 피하 제형에서도 완전히 사라지지 않습니다. White와 동료들은 2017년 Journal of Hypertension에 24시간 활동혈압 모니터링이 브레멜라노타이드 투여 후 발생하는 작고 일시적인 혈압 상승과 심박수 감소를 포착하는 데 유용한 방법이라고 보고했습니다. 이 사례가 주는 교훈은 분명합니다. 비강 경로는 흡수 속도와 최고 혈중 농도 측면에서 주사와 다르게 행동할 수 있고, 그 차이가 안전성 방향으로 불리하게 작용할 수도 있습니다. PT-141의 약리와 개발 이력은 PT-141 가이드에 더 자세히 정리되어 있습니다.

멜라노탄 II(MT-2)는 또 다른 종류의 문제를 보여줍니다. 멜라노탄 II는 어떤 규제기관에서도 의약품으로 승인된 바 없으며, 비강 스프레이 형태로 비허가 유통되는 사례가 보고되어 왔습니다. 2025년 International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery에 Yassin과 동료들이 보고한 증례에서는 멜라노탄 II 비강 스프레이를 사용한 22세 여성에서 상악 전방부 병변이 발생했고, 조직검사 결과 점막 악성 흑색종으로 진단되어 수술적 절제와 면역치료가 이루어졌습니다. 저자들은 이를 인과관계가 입증된 사건이 아니라 가능한 위험 요인으로 제시했으며, 단일 증례 보고라는 한계를 함께 기술했습니다.

이 증례를 일반화하는 것은 부적절하지만, 멜라노코르틴 작용제가 멜라노사이트를 자극하는 약리 작용을 갖는다는 점과, 색소 병변 및 흑색종 관련 증례 보고가 누적되어 왔다는 점은 함께 고려되어야 합니다. 멜라노탄 II에 대한 전체 위험 프로필은 멜라노탄 II 가이드에서 다룹니다. 색소 병변의 변화, 새로운 반점, 구강 점막 색소 침착이 관찰되는 경우에는 반드시 의료 전문가의 평가를 받아야 합니다.

옥시토신 비강 스프레이는 비강 경로 논쟁에서 가장 많은 데이터가 쌓인 영역이며, 동시에 가장 결론이 갈리는 영역입니다. 지난 20년간 사회 인지, 신뢰, 공감, 자폐 스펙트럼 관련 행동 지표를 대상으로 수백 건의 연구가 발표되었지만, 효과 크기와 재현성에 대한 평가는 연구자 집단에 따라 크게 다릅니다.

비판적 입장을 대표하는 문헌은 Leng과 Ludwig가 2016년 Biological Psychiatry에 발표한 종설입니다. 저자들은 비강 투여된 옥시토신 중 뇌에 도달하는 비율이 극히 낮을 것이라는 약동학적 논증을 제시하고, 보고된 행동 효과들이 직접적인 코-뇌 전달로 설명되기 어렵다고 주장했습니다. 반대 입장에서는 Quintana와 동료들이 2021년 Molecular Psychiatry 종설에서 사람과 동물 연구의 수렴적 증거를 검토하며, 직접적인 코-뇌 전달이 사회 인지와 행동에 대한 옥시토신 효과의 기반이 될 수 있다고 정리했습니다.

이 논쟁에 실험적 단서를 더한 연구가 Yao와 동료들의 2023년 Molecular Psychiatry 보고입니다. 연구진은 혈관수축제 전처리를 통해 비강 흡수 후 말초 혈중 옥시토신 농도 상승을 크게 억제한 조건에서, 델타-베타 교차 주파수 결합에 대한 비강 옥시토신의 효과 대부분이 사라지는 것을 관찰했습니다. 저자들은 이 결과가 코-뇌 직접 경로보다 코-혈액 경로가 뇌 기능에 미치는 영향에서 더 중요할 수 있음을 시사한다고 해석했습니다.

세 문헌을 함께 읽으면 중요한 함의가 나옵니다. 비강 스프레이가 효과를 만들어낸다고 해서 그 효과가 후각 경로를 통한 직접 전달 때문이라고 단정할 수 없습니다. 전신 흡수 후 혈액뇌장벽을 통과한 소량, 말초 수용체를 통한 간접 신호, 그리고 분무 자체의 감각 자극까지 모두 후보 기전입니다. 옥시토신 연구의 방법론적 쟁점에 대한 더 자세한 정리는 옥시토신 연구 가이드에서 확인할 수 있습니다.

세 경로는 단순히 우열 관계로 정리되지 않습니다. 각 경로는 생체이용률, 노출의 일관성, 중추 노출 가능성, 실무적 제약에서 서로 다른 조합을 제공합니다. 아래 표는 연구 문헌에서 반복적으로 지적되는 경향을 요약한 것이며, 특정 제품이나 사용 방법에 대한 권고가 아닙니다.

표에서 가장 중요한 줄은 두 번째 줄입니다. 비강 경로의 핵심 문제는 평균 흡수율이 낮다는 점보다, 같은 사람에서도 투여마다 노출량이 달라진다는 점입니다. 약리 효과가 농도에 민감한 펩타이드에서는 이 변동성이 결과 해석을 근본적으로 어렵게 만듭니다. 브레멜라노타이드 사례처럼 변동성이 안전성 문제로 직결될 수도 있습니다.

경구 경로의 한계와 이를 우회하려는 제형 전략에 대해서는 경구 펩타이드의 생체이용률에서 별도로 다룹니다. 요약하면, 비강 경로는 경구 경로보다 전신 노출 측면에서 유리하지만 주사의 예측 가능성에는 도달하지 못하며, 이 중간 위치가 비강 제형이 일부 분자에서만 상용화된 이유를 설명합니다.

비강 제형은 수용액 상태로 존재하는 시간이 길다는 점에서 동결건조 분말보다 화학적으로 취약합니다. 펩타이드는 수용액에서 가수분해, 산화, 탈아미드화, 응집 같은 분해 경로를 거치며, 온도와 pH, 빛 노출이 이 속도를 높입니다. 분말 상태로 보관한 뒤 용해해 사용하는 제품과, 처음부터 액상으로 공급되는 제품은 안정성 프로필이 다릅니다.

두 번째 문제는 용기와 장치입니다. 펩타이드는 유리나 플라스틱 표면에 비특이적으로 흡착될 수 있어, 낮은 농도의 용액에서는 표면 손실이 실제 투여량에 영향을 줄 수 있습니다. 또한 분무 펌프는 초기 분사 시 토출량이 불안정하고, 장치별로 입자 크기 분포와 분사 각도가 달라 점막 도달 양상이 달라집니다. 의약품으로 승인된 비강 스프레이는 이러한 변수를 규격으로 관리하지만, 연구용으로 유통되는 제품에는 동등한 수준의 품질 관리가 적용되지 않는 경우가 많습니다.

세 번째 문제는 미생물학적 안정성입니다. 비강 장치의 분사 노즐은 점막에 접촉하며 반복 사용되므로 오염 가능성이 있고, 보존제가 없는 수용액은 특히 취약합니다. 반대로 벤잘코늄 같은 보존제는 섬모 기능과 점막 자극 측면에서 별도의 고려 사항을 만듭니다. 어느 방향이든 트레이드오프가 존재합니다.

네 번째 문제는 라벨과 실제 함량의 불일치입니다. 연구용 펩타이드 시장에서는 분석 성적서의 범위와 품질이 공급처마다 크게 다르며, 순도, 함량, 엔도톡신, 잔류 용매 항목이 모두 보고되지 않는 경우도 있습니다. 비강 제형에서는 여기에 용액 농도와 분사당 토출량이라는 변수가 추가되므로, 실제 노출량의 불확실성이 더 커집니다.

이러한 이유로 비강 제형은 겉보기의 단순함과 실제 품질 요구 수준 사이의 격차가 가장 큰 제형 중 하나입니다. 보관 조건, 유효기간, 분석 성적서는 공급처가 제공하는 문서를 기준으로 확인해야 하며, 이 글은 어떠한 사용 방법도 안내하지 않습니다.

이 글에서 다룬 펩타이드의 규제 지위는 서로 다릅니다. 옥시토신은 여러 국가에서 의약품으로 승인되어 있으며, 연구용 비강 제형과 승인된 의약품은 구분해야 합니다. 브레멜라노타이드는 피하주사 제형이 승인되어 있고 비강 제형은 승인되지 않았습니다. 세막스와 셀란크는 러시아에서 등록 의약품으로 보고되지만 FDA와 EMA 승인은 없습니다. 멜라노탄 II는 어떤 주요 규제기관에서도 승인되지 않았으며, 여러 보건당국이 비허가 유통 제품에 대한 경고를 발표해 왔습니다.

법적 취급 또한 국가별로 다릅니다. 동일한 물질이 한 국가에서는 연구용 화합물로, 다른 국가에서는 의약품 또는 금지 물질로 분류될 수 있습니다. 경기 참가자의 경우 세계도핑방지기구의 금지 목록을 별도로 확인해야 하며, 멜라노코르틴 및 성장 관련 펩타이드 계열은 특히 주의가 필요합니다.

제품 참고. 아래는 비강 스프레이 형태로 재고가 확인된 연구용 제품입니다. 정보 제공 목적의 표기이며 사용 권고가 아닙니다.

• AuraVia Semax 10mg Nasal Spray: 44.99 EUR
• AuraVia MT-2 (Melanotan II) 10mg Nasal Spray: 39.99 EUR

두 제품 모두 연구용으로 공급되며 사람에 대한 사용이 승인된 의약품이 아닙니다. 공급처별 분석 성적서, 배송 조건, 최신 가격 비교는 세막스 공급처 비교 자료에서, 멜라노코르틴 계열 공급처 정보는 PT-141 공급처 비교 자료에서 확인할 수 있습니다. 본 사이트는 일부 링크를 통해 수수료를 받을 수 있습니다.

의학적 면책 고지. 이 글은 교육 및 정보 제공 목적으로만 작성되었으며 의학적 조언이 아닙니다. 여기에 언급된 연구용 펩타이드는 사람에 대한 사용이 승인되지 않았고, 투여량, 분무 횟수, 사용 일정에 관한 어떠한 정보도 제공하지 않습니다. 건강 상태, 복용 중인 약물, 혈압 관련 위험 요인, 피부 병변에 관한 판단은 반드시 자격을 갖춘 의료 전문가와 상담하십시오. 동물 실험 및 전임상 데이터는 사람에서의 결과를 보장하지 않습니다.