ペプチド経鼻スプレー：鼻腔からの吸収と鼻脳経路について研究が示していること

ペプチドは、アミノ酸がペプチド結合でつながった分子です。この構造は生体内のシグナル伝達には理想的ですが、医薬品としての送達には不利に働きます。経口摂取されたペプチドは、まず胃の酸性環境とペプシン、続いて小腸のトリプシン、キモトリプシン、カルボキシペプチダーゼといった膵酵素、さらに腸粘膜の刷子縁に存在するアミノペプチダーゼの作用を順に受けます。構造を保護する工夫のない直鎖ペプチドの大半は、血流に到達する前に断片化されます。

仮に酵素分解を生き延びたとしても、次の障壁が待っています。ペプチドは一般に分子量が大きく、電荷を持ち、親水性が高いため、腸上皮の脂質二重膜を受動拡散で通過しにくく、細胞間の密着結合（タイトジャンクション）も通れません。そして吸収された分は肝臓を経由し、初回通過効果でさらに失われます。こうした理由から、未修飾ペプチドの経口バイオアベイラビリティは一般に極めて低い水準にとどまります。経口化の技術的背景については経口ペプチドのバイオアベイラビリティに関する解説で詳しく整理しています。

この制約があるため、ペプチド医薬の大半は注射剤として開発されてきました。皮下注射や筋肉内注射は、消化管と肝初回通過の両方を回避し、再現性の高い血中濃度推移を与えます。実際、インスリン、GLP-1受容体作動薬、GnRH類似体など、承認されたペプチド医薬の主流は今も注射剤です。

経鼻投与は、この二者択一に対する第三の選択肢として注目されてきました。鼻腔粘膜は血管が豊富で、吸収された薬物は肝初回通過を受けずに全身循環に入ります。粘膜の酵素活性は消化管に比べて穏やかであり、針を使わないため受容性も高い。加えて、鼻腔の一部は中枢神経系と解剖学的に近接しており、血液脳関門を介さない輸送経路が存在する可能性が指摘されてきました。ただし、これらの利点はいずれも条件付きであり、次節以降で見るように実際の到達量は分子の性質と製剤設計に強く依存します。

鼻腔から中枢神経系への直接輸送については、解剖学的な裏づけがあります。2025年にTranslational Neurodegeneration誌へ掲載された総説では、鼻と脳の界面の特異な構造により、嗅神経経路と三叉神経経路を通じて血液脳関門を迂回した薬物輸送が成立しうることが整理されています（Drathら, 2025）。嗅上皮では、嗅神経細胞の軸索が篩骨の篩板を貫いて嗅球に直接達しており、中枢神経系と外界が一層の上皮だけで隔てられている稀な場所になっています。

輸送の様式は大きく二つに分けられます。細胞内経路では、薬物が嗅神経細胞にエンドサイトーシスで取り込まれ、軸索輸送によって嗅球のシナプス領域まで運ばれ、放出されます。この過程は確実性が高い一方で時間がかかり、数時間から数日のオーダーとされます。細胞外経路では、薬物が神経周囲腔や血管周囲腔を細胞間隙経由で移動し、はるかに短い時間で脳に到達します。実験的に数分単位での脳内出現が報告されるのは、主に後者の寄与です。

経路の違いは到達領域の違いにもつながります。嗅神経経路は主に前脳領域を標的とし、三叉神経経路は脳幹や後脳への送達を可能にすると報告されています。つまり「鼻から脳へ」という表現は単一の現象ではなく、複数の並行する輸送機構の総称として理解する必要があります。

重要な留保が二点あります。第一に、この分野の定量的データの多くは齧歯類に由来します。ラットやマウスでは鼻腔内で嗅上皮の占める割合がヒトよりはるかに大きく、同じ投与経路でも中枢到達の効率が構造的に異なります。ヒトの嗅上皮は鼻腔上部のごく限られた面積にとどまり、一般的な噴霧デバイスでは薬液の大部分が前方の呼吸領域に沈着します。第二に、経鼻投与後に中枢で観察される効果が、直接経路によるものか、全身循環を経た再分布によるものかを切り分けることは、ヒトでは容易ではありません。「鼻から投与したから脳に直接届いた」という推論は、それ自体では成立しません。

鼻腔からの吸収効率を決めるのは、分子側の要因と生体側の要因の組み合わせです。分子側では、分子量、親油性、電荷、そしてペプチダーゼに対する安定性が効きます。経験的に、分子量が1 kDaを超えるあたりから受動的な粘膜透過は急激に落ち込み、大きなペプチドやタンパク質では吸収促進剤や粘膜付着性の製剤設計なしに実用的な到達量を得ることが難しくなります。

生体側の要因はさらに扱いにくい性質を持ちます。鼻腔の粘液繊毛クリアランスは、吸い込まれた粒子を絶えず咽頭方向へ送り出しており、投与された薬液が吸収部位に留まる時間を数十分程度に制限すると一般に報告されています。粘膜表面にはアミノペプチダーゼなどの酵素が存在し、滞留中にペプチドの一部を分解します。咽頭へ流れた分は嚥下され、経口投与と同じ分解経路に入ります。

さらに、噴霧の沈着パターンはデバイスの噴霧特性、ノズルの挿入角度、頭位、吸気のタイミングによって変化します。鼻炎、鼻閉、鼻中隔の形状、アレルギーの有無、喫煙習慣も粘膜の状態を変えます。結果として、同じ製品を同じ人が使っても、投与ごとに吸収量が変動しうるという事態が生じます。これは注射剤にはほとんど見られない種類の不確実性です。

このばらつきこそが、経鼻ペプチドを評価するうえで中心的な論点です。治療域が広い分子であれば多少の変動は吸収できますが、血圧や心拍に作用する分子では、ピーク濃度の変動がそのまま有害事象の変動につながります。次節で取り上げるブレメラノチドは、この問題が開発方針を変えた実例です。

定量的な例として、セマックスのラット試験が参考になります。放射標識したセマックスを体重1 kgあたり50 µg、20 µLの溶液として経鼻投与した実験では、投与2分後に投与総放射活性の1グラムあたり0.093パーセントが脳内に検出され、そのうち約80パーセントが未変化のセマックスで、残りは代謝物でした（Shevchenkoら, 2006）。脳内に未変化体が短時間で到達することを示す一方、到達する割合そのものは小さいことも同時に示しています。

セマックスは、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の4から10番目の断片を基にした合成ヘプタペプチドで、配列はMet-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Proです。C末端に付加されたPro-Gly-Pro配列はペプチダーゼによる分解を遅らせる働きを持ち、この構造的工夫が経鼻投与という設計を現実的にしています。ACTH断片に由来しながら、ホルモン活性は実質的に失われていると報告されています。

作用機序として最も引用されるのは、神経栄養因子系への作用です。ラット海馬を用いた研究では、セマックス投与後にBDNFタンパク質の増加とtrkB受容体のチロシンリン酸化の亢進、ならびに対応するmRNAの発現上昇が観察されています（Dolotovら, 2006）。前節で触れた薬物動態試験は、経鼻投与後に未変化体が短時間で脳に到達しうることを裏づけています。詳細はセマックスの個別ガイドにまとめています。

セランクは内因性ペプチドであるタフトシンの類似体で、配列はThr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proです。こちらもC末端にPro-Gly-Proを備えています。分子機構の総説では、エンケファリン分解酵素の阻害作用に加えて、GABA受容体に対するサブタイプ選択的かつ濃度依存的なアロステリック調節が抗不安作用の候補機構として挙げられています（Vyunovaら, 2018）。

ヒトでのデータは限定的です。全般性不安障害および神経衰弱の患者62名を対象とした比較試験では、30名がセランク、32名がベンゾジアゼピン系のメダゼパムを受け、抗不安効果は両群で同程度であった一方、セランク群では抗アステニー作用と軽度の精神賦活作用が併せて認められたと報告されています（Zozuliaら, 2008）。この試験は規模が小さく、ロシア語文献として発表されており、国際的な多施設無作為化試験による再現は行われていません。

規制上の位置づけについては注意が必要です。セマックスとセランクはロシアにおいて医薬品として登録されていると広く報告されていますが、この点は各国の公的な医薬品登録情報で確認すべき事項です。確実に言えるのは、いずれも日本、米国、EUでは医薬品として承認されておらず、研究用途の物質として流通しているという点です。二つのペプチドの違いについてはセランクとセマックスの比較記事、セランク単独の整理はセランクのガイドを参照してください。

メラノコルチン受容体作動薬は、経鼻投与の長所と短所が最も鮮明に現れた分野です。ブレメラノチド（PT-141）はメラノコルチン受容体に作用する環状ペプチドで、ヒトでの開発は当初、経鼻スプレーとして進められました。しかし、経鼻投与では血圧上昇が観察され、同時に血中濃度のばらつきが大きいことが問題となり、その後の開発は皮下注射へ切り替えられたと報告されています。最終的に承認されたのは皮下注射剤であり、閉経前女性の性的欲求低下障害が対象です。

この経緯は、投与経路が有害事象プロファイルを左右しうることを示しています。メラノコルチン受容体作動薬ではアドレナリン系の応答を介した血圧と心拍の変動が知られており、血圧への影響はピーク濃度と結びつきやすい性質を持ちます。鼻粘膜からの吸収が一部の被験者で予想以上に速く進めば、同じ投与量でもピーク濃度が大きく上振れしうることになります。

皮下投与に切り替えた後の循環動態は、24時間自由行動下血圧測定を用いて評価されています。閉経前女性127名を対象とした試験では、ブレメラノチドの皮下連日投与後、24時間収縮期血圧の上昇は2 mmHg未満にとどまり、投与後3時間から5時間にピークを示した後に減衰し、心拍数の低下は1拍毎分以下でした（Whiteら, 2017）。経鼻製剤で問題視された変動に比べ、皮下投与では予測可能性が大きく改善したことを示すデータです。PT-141の全体像はPT-141のガイドで扱っています。

メラノタンII（MT-2）は状況が異なります。α-MSH類似体であり、いずれの主要規制当局からも医薬品として承認されていません。にもかかわらず、日焼けを目的とした経鼻スプレーとして各国で非正規に流通してきました。ここで注意すべきは経路固有のリスクです。経鼻投与では薬液が鼻腔粘膜および口腔粘膜に直接かつ反復的に接触します。

2025年にInternational Journal of Oral and Maxillofacial Surgery誌へ報告された症例では、メラノタンII経鼻スプレーを使用していた22歳女性が上顎前方部に腫瘤を生じ、組織学的に口腔粘膜悪性黒色腫と診断され、外科的切除と免疫療法が行われました（Alsabbaghら, 2025）。単一症例であり因果関係を確立するものではありませんが、メラノコルチン受容体作動薬を粘膜に直接曝露させることの帰結について、報告者が懸念を提起した事例です。注射によるメラノタンII使用後の非典型的なメラノサイト性母斑や黒色腫の症例報告も別途公表されています。詳細はメラノタンIIのガイドにまとめています。

オキシトシンは、経鼻投与ペプチドのなかで最も多くのヒト研究が蓄積された分子です。社会的認知、信頼、不安に関する数百件の行動実験が経鼻投与を用いて実施されてきました。それだけに、この分野は経鼻経路の方法論的な問題が最も厳しく検証されてきた領域でもあります。

重要な薬物動態研究では、血液と脳脊髄液の同時採取が行われました。24国際単位という研究用量のオキシトシンを経鼻投与した被験者11名と、プラセボを投与した4名を比較した試験では、血漿中濃度は投与後15分でピークに達し、75分後には低下しました。一方、脳脊髄液中濃度が有意な上昇を示すまでには75分を要しました。そして血漿中濃度と脳脊髄液中濃度のあいだに相関は認められませんでした（相関係数は0.10未満、Striepensら, 2013）。

この結果は二つのことを意味します。まず、経鼻投与後に中枢へオキシトシンが到達することは確かに検出可能です。しかし、血中濃度を測っても中枢の曝露量を推定できないため、多くの行動研究で用いられてきた末梢指標は中枢作用の代理変数として機能しません。

より批判的な評価も提示されています。Biological Psychiatry誌に掲載された論説では、経鼻投与される大量のオキシトシンのうち脳脊髄液に到達する割合はごくわずかであり、一方で末梢濃度は生理的範囲を大きく超える水準まで上昇し、消化管、心臓、生殖器など多様な標的に作用しうると指摘されました。著者らは、オキシトシン測定に用いられてきた手法の信頼性に問題があったこと、末梢の測定値が中枢放出を反映するという主張は少なくとも疑わしいことを論じ、経鼻オキシトシンの有効性を信じたいという傾向に対して懐疑と厳密さをもって臨む必要があると述べています（Leng and Ludwig, 2016）。

したがって、経鼻オキシトシン投与後に観察される行動変化は、中枢への直接作用、末梢作用を介した間接的影響、そして研究デザインに由来する効果が混在した結果として解釈するのが妥当です。この領域の研究動向はオキシトシン研究のガイドで継続的に整理しています。

投与経路の選択は、吸収効率、再現性、利便性、そして安全域のバランスで決まります。以下の表は、ペプチドにおける三つの主要経路の特徴を整理したものです。

次の表は、この記事で取り上げたペプチドごとに、経鼻という経路がどのように位置づけられてきたかをまとめたものです。評価は公表文献に基づく整理であり、使用を推奨するものではありません。

この比較から導かれる一般原則は明確です。経鼻経路が有利なのは、分子が十分に小さく、ペプチダーゼに対して相対的に安定で、かつ治療域が広く、ピーク濃度の変動が重大な有害事象に直結しない場合です。いずれかの条件が崩れると、注射剤のほうが制御しやすい選択肢になります。

経鼻スプレーは、ペプチドを水溶液の状態で、しかも多回投与容器のなかで長期間保持することを前提とした剤形です。これは凍結乾燥粉末として密封保存される注射用バイアルより、化学的にはるかに不利な条件です。

水溶液中のペプチドは複数の分解経路にさらされます。ペプチド結合の加水分解、アスパラギンやグルタミンの脱アミド化、アスパラギン酸残基でのイソ化、そして酸化です。酸化はセマックスにおいて特に注意すべき点で、分子内唯一の硫黄原子であるメチオニンのチオエーテルが酸化を受けやすい部位にあたります。さらに、低濃度のペプチドは容器の内壁やポンプ機構の表面に吸着して失われることがあり、凝集が起きれば活性と免疫学的性質の両方が変化しえます。

多回投与容器であることにも固有の問題があります。使用の都度、外気と鼻腔由来の微生物が容器内に入りうるため、保存剤が必要になります。一方で、塩化ベンザルコニウムなど一般的な保存剤は、濃度や曝露期間によって鼻粘膜の繊毛機能に影響しうることが指摘されています。保存剤の有無はペプチドの安定性と粘膜の許容性のトレードオフとして設計される要素であり、製品ごとに異なります。

温度管理も無視できません。ペプチド水溶液の分解速度は温度に強く依存するため、輸送中の温度履歴と家庭での保管条件の両方が実際の含量に影響します。凍結と融解の繰り返しは凝集を促進しうるため、単に冷やせばよいという問題でもありません。

そして最も実務的な論点は、製品のグレードです。研究用途として販売される経鼻スプレーは、医薬品として求められる無菌性試験、含量均一性試験、安定性試験、不純物プロファイルの規格を満たすことを前提としていません。同一のペプチド名であっても、純度、実際の含量、分解物の量、保存剤の有無、pHや緩衝系は販売元によって異なります。第三者分析証明書の有無と内容は、製品を比較するうえで確認に値する情報です。これは有効性や安全性を保証するものではなく、品質の一貫性を評価するための最低限の手がかりにすぎません。

法的な位置づけは、ペプチドごと、国ごとに大きく異なります。ブレメラノチドは皮下注射剤として承認されていますが、経鼻形態はどの主要市場でも承認されていません。メラノタンIIはいずれの主要規制当局からも承認されておらず、英国をはじめ多くの国で販売が違法とされています。セマックスとセランクはロシアで医薬品として登録されていると報告されていますが、日本、米国、EUでは未承認であり、研究用途の物質として扱われます。オキシトシンは一部の国で過去に経鼻製剤が流通した経緯がありますが、現在の行動研究で用いられる形態と承認状況は別問題です。

共通する注意点は三つあります。第一に、ある国での登録は他国での安全性や有効性の保証にはなりません。第二に、研究用途として販売される物質は、ヒトへの使用を意図した品質保証の対象外です。第三に、輸入や所持に関する規則は居住地の法令に従う必要があり、ペプチドの種類によって扱いが変わります。

市場の実情として、AuraViaは以下の経鼻スプレー製品を在庫として扱っています。価格は変動するため、最新の情報は販売元で確認してください。

供給元を比較検討する際の背景情報は、セマックスの供給元に関する記事およびPT-141の供給元に関する記事で整理しています。これらの記事は品質と供給の透明性という観点から情報を扱っており、使用を推奨するものではありません。

医療上の免責事項：この記事は教育目的の情報提供のみを目的としています。用量、噴霧回数、投与間隔、使用手順については一切記載していません。ここで取り上げたペプチドの大半は、日本、米国、EUにおいて医薬品として承認されておらず、研究用途の物質に分類されます。動物実験や前臨床研究の結果は、ヒトにおける有効性や安全性を示すものではありません。健康に関する判断、既存の治療との相互作用、個別のリスク評価については、必ず資格のある医療専門家に相談してください。法的な位置づけは管轄地域によって異なります。