Peptydy w sprayu do nosa: droga donosowa pod lupą badań

Peptydowy spray do nosa jest dziś jedną z najczęściej dyskutowanych form podania peptydów badawczych, obok wstrzyknięć i kapsułek. Powód jest prozaiczny: peptyd to krótki łańcuch aminokwasów, a organizm człowieka jest wyjątkowo dobrze przygotowany do rozkładania takich cząsteczek. Enzymy trawienne w żołądku i jelicie, a następnie metabolizm pierwszego przejścia w wątrobie, powodują, że po podaniu doustnym do krążenia trafia zazwyczaj znikomy odsetek niezmienionego peptydu. Droga donosowa pozwala ominąć oba te etapy.

Drugi argument jest anatomiczny. Błona śluzowa nosa jest cienka, bardzo bogato unaczyniona i ma dużą powierzchnię, co sprzyja szybkiemu wchłanianiu do krążenia. Co istotniejsze dla neuropeptydów, w górnej części jamy nosowej znajduje się nabłonek węchowy, w którym zakończenia nerwu węchowego kontaktują się ze środowiskiem zewnętrznym. Razem z gałęziami nerwu trójdzielnego tworzy to drogi transportu opisywane w literaturze jako nose-to-brain, czyli z nosa do mózgu, częściowo omijające barierę krew-mózg.

To połączenie argumentów sprawia, że właśnie neuropeptydy i peptydy działające na receptory w ośrodkowym układzie nerwowym najczęściej pojawiają się w formie donosowej. W praktyce badawczej i na rynku odczynników dotyczy to przede wszystkim pięciu cząsteczek: Semaksu, Selanku, PT-141, Melanotanu II oraz oksytocyny.

Ten artykuł omawia, co dla każdej z nich faktycznie wykazano w recenzowanych publikacjach, gdzie dane są przedkliniczne, a gdzie kliniczne, oraz jakie ograniczenia techniczne i regulacyjne wiążą się z formą donosową. Tekst ma charakter wyłącznie edukacyjny. Nie zawiera dawek, schematów podania ani liczby aplikacji i nie zastępuje konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.

Jama nosowa nie jest jednorodna. Dominującą jej część zajmuje nabłonek oddechowy, pokryty śluzem i wyposażony w rzęski, które stale przesuwają warstwę śluzu w stronę gardła. Ten mechanizm, zwany klirensem śluzowo-rzęskowym, jest fizjologiczną obroną przed pyłami i patogenami, ale dla leku podanego donosowo oznacza jedno: okno czasowe na wchłonięcie jest krótkie, liczone w minutach, a nie w godzinach. Część dawki jest po prostu połykana.

Nabłonek węchowy, czyli region kluczowy dla transportu do mózgu, zajmuje jedynie niewielki fragment powierzchni jamy nosowej i leży wysoko, w jej sklepieniu. Typowy rozpylacz deponuje aerozol głównie w przednich i dolnych częściach nosa, co oznacza, że tylko ułamek podanej objętości w ogóle dociera do regionu węchowego. To jedna z głównych przyczyn, dla których laboratoria pracują nad specjalistycznymi urządzeniami dozującymi i proszkami donosowymi, a nie nad zwykłymi butelkami z pompką.

Do tego dochodzi bariera biochemiczna. Błona śluzowa nosa zawiera peptydazy, które rozkładają peptydy jeszcze przed ich wchłonięciem. Przegląd Meredith, Salameh i Banksa, poświęcony donosowemu podawaniu białek i peptydów w chorobach neurodegeneracyjnych, podkreśla, że dostarczanie tą drogą jest możliwe dla różnych cząsteczek, w tym insuliny, leptyny, eksendyny i PACAP, ale wielkość i charakter transportu zależą silnie od konkretnej substancji oraz od zastosowanej formulacji.

Z tego wynika praktyczny wniosek: pojęcie dostępności biologicznej dla sprayu peptydowego jest znacznie mniej precyzyjne niż dla wstrzyknięcia. Dla iniekcji podskórnej punktem odniesienia jest dawka, która trafia pod skórę. Dla sprayu trzeba uwzględnić, ile aerozolu osiadło we właściwym miejscu, ile zostało usunięte z nosa, ile strawiły enzymy śluzówki i ile zostało połknięte. Temat przepaści między drogą donosową i doustną rozwijamy w osobnym opracowaniu o dostępności biologicznej peptydów doustnych.

Pytanie o transport z nosa do mózgu jest w tej dyskusji najważniejsze, bo właśnie na nim opiera się marketingowa narracja o sprayach peptydowych. Odpowiedź naukowa jest zniuansowana: zjawisko istnieje i zostało udokumentowane, lecz jego skala jest niewielka.

Punktem wyjścia dla całej dziedziny była praca Borna i współpracowników opublikowana w 2002 roku w Nature Neuroscience pod tytułem opisującym transnosowe dojście do mózgu człowieka. Autorzy wykazali u ludzi wzrost stężeń neuropeptydów w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu donosowym, bez odpowiadającego mu wzrostu stężeń w surowicy. To było przełomowe metodologicznie, ponieważ sugerowało drogę transportu niezależną od krążenia ogólnego.

Skalę zjawiska dobrze obrazuje badanie kinetyczne na szczurach dotyczące właśnie Semaksu. Shevchenko i współpracownicy, używając peptydu znakowanego izotopowo, stwierdzili, że dwie minuty po podaniu donosowym w mózgu znajdowało się 0,093 procent całkowitej wprowadzonej radioaktywności na gram tkanki, przy czym około 80 procent tej radioaktywności odpowiadało niezmienionemu Semaksowi, a pozostała część jego metabolitom. Autorzy opisali też szybki rozkład enzymatyczny peptydu, w którym w materiale biologicznym przewagę zyskiwał tripeptyd Pro-Gly-Pro.

Te dwie liczby, obecność transportu i jego niewielka wydajność, muszą być czytane razem. Ułamek procenta dawki w tkance mózgowej nie oznacza, że droga donosowa jest bezużyteczna: receptory neuropeptydowe reagują na bardzo małe stężenia, a lokalna dystrybucja w okolicy opuszki węchowej i pnia mózgu może być nierównomierna. Oznacza jednak, że twierdzenia o peptydzie, który trafia prosto do mózgu, są nadmiernym uproszczeniem. Dane przedkliniczne na gryzoniach nie przenoszą się też automatycznie na człowieka, choćby z powodu różnic w proporcji nabłonka węchowego do całej jamy nosowej.

Semax i Selank to dwa peptydy, które niemal zawsze pojawiają się w kontekście drogi donosowej, ponieważ od początku były tak projektowane. Semax jest heptapeptydem, analogiem fragmentu 4-10 hormonu adrenokortykotropowego, pozbawionym aktywności hormonalnej. Selank jest heptapeptydem wywodzącym się z tuftsyny, opisywanym w piśmiennictwie jako peptydowy anksjolityk.

Oba powstały w rosyjskich instytutach badawczych i są opisywane w rosyjskim piśmiennictwie oraz praktyce klinicznej jako preparaty stosowane donosowo. Ten status warto czytać ostrożnie i weryfikować w aktualnych rejestrach: ani Semax, ani Selank nie są dopuszczone do obrotu przez FDA ani EMA, nie mają więc rejestracji w Polsce ani w pozostałych krajach Unii Europejskiej. W obrocie na rynkach zachodnich występują jako odczynniki badawcze.

Dla Selanku istnieje publikacja kliniczna, do której najczęściej odwołuje się literatura: Zozulia i współpracownicy opisali w 2008 roku w Żurnale Newrołogii i Psichiatrii grupę 62 pacjentów z zaburzeniami lękowymi generalizowanymi lub neurastenią, z czego 30 otrzymało Selank, a 32 medazepam, benzodiazepinę. Autorzy raportowali porównywalne nasilenie działania przeciwlękowego obu substancji, a dodatkowo efekt przeciwasteniczny i łagodnie psychostymulujący w grupie Selanku. To interesujący sygnał, ale badanie obejmowało niewielką grupę, prowadzono je w jednym ośrodku i nie zostało powtórzone w dużych, niezależnych próbach wieloośrodkowych.

Dla Semaksu baza dowodowa jest szeroka po stronie przedklinicznej, od wpływu na ekspresję BDNF w hipokampie po modele niedokrwienia mózgu u szczurów, natomiast po stronie klinicznej opiera się przede wszystkim na publikacjach rosyjskojęzycznych, często o ograniczonej metodologii. Szczegółowe porównanie profilu obu cząsteczek omawiamy w materiale Selank a Semax, a pełne monografie znajdują się w przewodnikach po Semaksie i Selanku.

Historia bremelanotydu, znanego w środowisku badawczym jako PT-141, jest najlepszym dostępnym studium przypadku tego, że droga donosowa nie zawsze jest tą właściwą. Pierwsze badania kliniczne tej cząsteczki prowadzono właśnie w formie donosowej. Diamond i współpracownicy opisali w 2006 roku w Journal of Sexual Medicine badanie z udziałem 18 kobiet przed menopauzą z zaburzeniem podniecenia seksualnego, które w układzie podwójnie zaślepionym otrzymały pojedynczą dawkę donosową bremelanotydu albo placebo. Wśród uczestniczek podejmujących współżycie w ciągu 24 godzin po podaniu istotnie więcej kobiet było zadowolonych z poziomu podniecenia po bremelanotydzie niż po placebo.

Mimo tego sygnału skuteczności forma donosowa nie weszła do dalszego rozwoju. Opublikowane przeglądy rozwoju tej cząsteczki wskazują na problemy z tolerancją, w tym nudności i wzrosty ciśnienia tętniczego, jako przyczynę rezygnacji z drogi donosowej i przeniesienia programu na wstrzyknięcia podskórne. Ślad tej decyzji widać w późniejszej metodologii badań: praca White i współpracowników z Journal of Hypertension z 2017 roku opisuje intensywny, ambulatoryjny monitoring ciśnienia tętniczego wprowadzony po zastrzeżeniach regulatora wobec wcześniejszych badań formy donosowej. W tym badaniu po wielodniowym podawaniu podskórnym obserwowano małe, mniejsze niż 2 mmHg, wzrosty dobowego ciśnienia skurczowego, ze szczytem 3 do 5 godzin po dawce i wygaszeniem do 8 godzin. Rejestrację FDA w 2019 roku uzyskała wyłącznie forma do wstrzyknięć podskórnych, nie donosowa. Kontekst rynkowy tej cząsteczki opisujemy osobno przy okazji tematu źródeł PT-141.

Z Melanotanem II sytuacja jest inna i wymaga wyraźnego ostrzeżenia. Nie istnieją opublikowane badania klinicznej skuteczności formy donosowej tego peptydu, mimo że spraye opalające są szeroko promowane w internecie. W 2025 roku Alsabbagh, Bhujel i Singh opisali w International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery przypadek 22-letniej kobiety, u której po stosowaniu sprayu donosowego z Melanotanem II w celach opalających rozpoznano czerniaka złośliwego błony śluzowej w okolicy przedniej szczęki. Autorzy stawiają pytanie o związek przyczynowy, a nie udowadniają go, ale czerniak błony śluzowej w tym wieku jest rozpoznaniem skrajnie rzadkim. Wcześniejsze doniesienia opisywały wysiewy atypowych znamion i czerniaki u osób stosujących Melanotan II we wstrzyknięciach. Pełny przegląd tych danych znajduje się w przewodniku po Melanotanie II.

Ta część jest zarazem najważniejszym zastrzeżeniem bezpieczeństwa w całym artykule: peptydy melanokortynowe nie są obojętne dla układu krążenia ani dla melanocytów, a ich niekontrolowane stosowanie wiązano w piśmiennictwie z poważnymi zdarzeniami. Jeśli zauważy Pani lub Pan jakąkolwiek zmianę barwnikową, niezależnie od drogi podania, konieczna jest pilna ocena lekarska.

Oksytocyna donosowa to najlepiej zbadany, a jednocześnie najbardziej kontrowersyjny przykład drogi donosowej dla peptydu. Przez dwie dekady powstały setki badań, w których podawano ją w sprayu, aby ocenić wpływ na poznanie społeczne, zaufanie, lęk czy przetwarzanie bodźców emocjonalnych. Problem nie dotyczy liczby badań, lecz interpretacji ich mechanizmu.

Stanowisko krytyczne najdobitniej wyrazili Leng i Ludwig w Biological Psychiatry w 2016 roku, w tekście o mitach i złudzeniach wokół oksytocyny donosowej. Ich argument jest prosty: bardzo niewielka część dużych ilości podawanych donosowo wydaje się docierać do płynu mózgowo-rdzeniowego, podczas gdy stężenia obwodowe rosną do poziomów ponadfizjologicznych, z możliwym działaniem na przewód pokarmowy, serce i narządy rozrodcze. Autorzy wprost wzywają do sceptycyzmu wobec chęci uwierzenia w skuteczność tej drogi podania.

Stanowisko przeciwne przedstawili Quintana i współpracownicy w Molecular Psychiatry w 2021 roku. Ich przegląd podsumowuje nowsze dane z badań na ludziach i na zwierzętach jako zbieżne dowody na funkcjonalnie istotne efekty drogi donosowej, sugerujące, że bezpośrednie dostarczanie z nosa do mózgu może leżeć u podstaw obserwowanych efektów behawioralnych. Jednocześnie autorzy formułują zalecenia metodologiczne na przyszłość, co samo w sobie mówi wiele o jakości części wcześniejszego dorobku.

Dla czytelnika wniosek jest następujący: spór nie jest rozstrzygnięty, a istnienie licznych publikacji o oksytocynie w sprayu nie jest równoznaczne z potwierdzonym, przewidywalnym efektem klinicznym. Oksytocyna ma zarejestrowane zastosowania medyczne, ale w innych postaciach i wskazaniach niż te badane w psychologii społecznej. Więcej o aktualnym stanie badań znajduje się w naszym opracowaniu badań nad oksytocyną.

Porównanie trzech dróg podania ma sens tylko wtedy, gdy rozdzieli się wygodę od jakości dowodu. Spray donosowy wygrywa pod względem akceptowalności i braku igieł, wstrzyknięcie podskórne wygrywa pod względem powtarzalności ekspozycji, a forma doustna przegrywa dla większości peptydów na poziomie podstawowej biochemii.

Druga tabela porządkuje to, co dla każdej z pięciu cząsteczek faktycznie wykazano, bo to pytanie zadawane najczęściej.

Ta zestawienie pokazuje asymetrię, o której rzadko mówi się w materiałach sprzedażowych: forma donosowa jest najbardziej rozpowszechniona właśnie tam, gdzie dane kliniczne są najsłabsze, a najlepiej udokumentowany peptyd melanokortynowy porzucił tę drogę na rzecz iniekcji.

Pierwsze i najpoważniejsze ograniczenie to zmienność ekspozycji. Ta sama ilość roztworu podana dwóm osobom, a nawet tej samej osobie w dwóch różnych dniach, może dać odmienne wchłanianie. Wpływają na to krzywizna przegrody nosowej, przerost małżowin, kierunek i siła aplikacji, oddychanie w trakcie podania, a przede wszystkim stan śluzówki. Infekcja górnych dróg oddechowych, alergiczny katar czy stosowanie leków obkurczających naczynia zmieniają zarówno grubość warstwy śluzu, jak i przepływ krwi w błonie śluzowej.

Drugie ograniczenie to stabilność chemiczna i mikrobiologiczna. Peptydy w roztworze wodnym są podatne na hydrolizę, utlenianie i agregację, a tempo tych procesów rośnie wraz z temperaturą i zmianami pH. Semax zawiera metioninę, aminokwas szczególnie podatny na utlenianie. Dodatkowo każdy wielodawkowy pojemnik donosowy jest narażony na kontaminację, co w praktyce wymusza albo zastosowanie środka konserwującego, albo opakowania jednodawkowego. Środki konserwujące, na przykład chlorek benzalkoniowy, mogą same wpływać na funkcję rzęsek przy długotrwałym kontakcie.

Trzecie ograniczenie dotyczy przechowywania i deklaracji producenta. Dla odczynników badawczych nie ma zharmonizowanych wymogów dokumentacji takich, jak dla produktów leczniczych. Oznacza to brak rutynowych badań trwałości, brak zwalidowanego okresu przydatności po otwarciu i często brak informacji o buforze oraz o zawartości substancji pomocniczych. Przy braku tych danych nie da się ocenić, ile niezmienionego peptydu znajduje się w pojemniku po kilku tygodniach użytkowania.

Czwarte ograniczenie jest miejscowe. Powtarzane podawanie czegokolwiek na nabłonek nosa może wywołać podrażnienie, uczucie pieczenia, krwawienia, zmieniony węch lub podrażnienie gardła wynikające ze spływania preparatu po tylnej ścianie. W przypadku peptydów melanokortynowych doniesienia kazuistyczne dotyczą zdarzeń poważniejszych, obejmujących zmiany barwnikowe błony śluzowej, a przy stosowaniu niekontrolowanym opisywano także zdarzenia ogólnoustrojowe.

Z tych czterech punktów wynika spójny wniosek metodologiczny: forma donosowa bywa wygodna, ale jest formą trudną do kontrolowania. To jest powód, dla którego w badaniach klinicznych wykorzystuje się dedykowane urządzenia dozujące, a nie zwykłe rozpylacze, i dla którego porównywanie wyników badań z produktami z rynku odczynników jest zawodne.

Na rynku odczynników badawczych formy donosowe występują w dwóch wariantach: jako gotowy roztwór w pojemniku z pompką oraz jako liofilizat przeznaczony do rekonstytucji. Z punktu widzenia oceny jakości istotne są te same pytania, które zadaje się każdemu odczynnikowi: czy dostępny jest certyfikat analizy dla konkretnej partii, czy podano metodę oznaczenia czystości, czy opisano skład buforu i substancji pomocniczych oraz jakie są zalecane warunki przechowywania.

W asortymencie dostępnym w naszym zestawieniu występują obecnie dwie pozycje donosowe. Semax 10 mg Nasal Spray w cenie 44,99 EUR oraz MT-2 (Melanotan II) 10 mg Nasal Spray w cenie 39,99 EUR, oba od AuraVia. Podajemy je wyłącznie informacyjnie, jako odzwierciedlenie tego, co faktycznie przyjmuje formę donosową w obrocie odczynnikowym. Ceny i dostępność zmieniają się, dlatego aktualne dane należy weryfikować u dostawcy. Kontekst rynkowy pierwszej z tych pozycji omawiamy szerzej w materiale o źródłach Semaksu i formach sprayu.

Przy MT-2 obowiązuje dodatkowe zastrzeżenie, które powtarzamy świadomie: ta cząsteczka nie ma danych skuteczności z badań klinicznych w formie donosowej, jej sprzedaż jako produktu do stosowania u ludzi jest w wielu krajach nielegalna, a w piśmiennictwie opisano przypadek czerniaka błony śluzowej jamy ustnej u młodej osoby stosującej taki spray. Obecność produktu w obrocie odczynnikowym nie jest rekomendacją jego stosowania.

Zastrzeżenie medyczne. Ten artykuł ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie stanowi porady medycznej. Omawiane peptydy, z wyjątkiem zarejestrowanych postaci oksytocyny i podskórnej postaci bremelanotydu, nie są dopuszczone do stosowania u ludzi przez FDA ani EMA i pozostają substancjami do celów badawczych. Status prawny różni się między jurysdykcjami i może się zmieniać. Nie podajemy dawek, liczby aplikacji ani schematów podania. Przed jakąkolwiek decyzją dotyczącą zdrowia należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą, a dane przedkliniczne z modeli zwierzęcych nie mogą być przenoszone bezpośrednio na człowieka.