Espray nasal de péptidos: qué demuestra realmente la vía intranasal

Los péptidos son moléculas frágiles. Sus enlaces amida son sustrato de peptidasas presentes en el tubo digestivo, en el hígado y en la sangre, y su tamaño junto con su carácter hidrófilo dificulta el paso de las membranas celulares. Esa combinación explica por qué la inmensa mayoría de los péptidos terapéuticos se administran por inyección y por qué la versión oral de la mayoría de ellos resulta poco práctica, un problema que analizamos en detalle en nuestro artículo sobre la biodisponibilidad de los péptidos por vía oral.

La vía nasal aparece en ese contexto como un compromiso. La cavidad nasal ofrece una superficie total estimada en unos 150 cm², un epitelio relativamente delgado y una vascularización abundante, condiciones a priori favorables para la absorción. El fármaco que atraviesa la mucosa pasa directamente a la circulación sistémica y evita el efecto de primer paso hepático. A ello se añade una ventaja práctica evidente: no se requiere aguja ni material estéril de inyección.

Que la vía funcione para algunos péptidos no es una hipótesis: existen medicamentos nasales peptídicos aprobados desde hace décadas, como la desmopresina, la calcitonina o varios análogos de la GnRH. Lo importante es que esa viabilidad no se generaliza. Depende del tamaño de la molécula, de su carga, de su estabilidad enzimática y, sobre todo, de la formulación y del dispositivo utilizados. Un péptido que se absorbe bien por la nariz en una preparación farmacéutica optimizada puede absorberse de forma errática en una solución artesanal.

En el ecosistema de los péptidos de investigación, cinco nombres dominan el formato nasal. Semax y Selank fueron desarrollados en Rusia directamente como preparados intranasales. La bremelanotida (PT-141) comenzó su desarrollo clínico precisamente como espray nasal. El MT-2 (melanotan II) se vende en formato nasal sin ninguna aprobación en ningún país. Y la oxitocina es, con diferencia, el péptido nasal más estudiado en neurociencia cognitiva, con cientos de ensayos publicados y un debate metodológico aún abierto.

Este artículo revisa lo que la literatura permite afirmar sobre cada uno de ellos. Tiene una finalidad exclusivamente educativa, no contiene dosis, número de pulverizaciones ni pautas de administración, y no sustituye en ningún caso la evaluación de un profesional sanitario cualificado.

El paso de la mucosa nasal al torrente sanguíneo se describe clásicamente por dos rutas. La vía paracelular hace circular la molécula entre las células epiteliales, a través de los espacios limitados por las uniones estrechas: favorece a las moléculas hidrófilas y pequeñas, y la permeabilidad cae de forma marcada a partir de aproximadamente 1 kDa. La vía transcelular atraviesa la propia célula, por difusión pasiva de compuestos lipófilos o por mecanismos de transporte y endocitosis. La mayoría de los péptidos de interés, incluidos los heptapéptidos como Semax o Selank, se sitúan en una zona intermedia poco favorable: demasiado polares para la vía transcelular pasiva y, a menudo, demasiado grandes para una vía paracelular eficiente.

A esa limitación física se suman varias barreras activas. La mucosa nasal contiene aminopeptidasas y endopeptidasas capaces de hidrolizar un péptido antes de que alcance el capilar. El aclaramiento mucociliar desplaza la capa de moco hacia la faringe con un tiempo de permanencia estimado habitualmente en el orden de quince a veinte minutos, lo que limita de forma estricta la ventana de absorción. La fracción que escurre hacia la garganta se traga y se degrada en el tubo digestivo, es decir, se pierde desde el punto de vista farmacológico. Por último, existen bombas de eflujo en el epitelio que pueden devolver parte de la molécula a la luz nasal.

De ahí el esfuerzo considerable dedicado a la formulación. Las revisiones de administración nasal de péptidos describen potenciadores de absorción, agentes mucoadhesivos como el quitosano, ciclodextrinas, inhibidores de peptidasas, moduladores reversibles de las uniones estrechas, péptidos de penetración celular y sistemas nanoparticulados o nanoemulsiones. Varios de estos enfoques aumentan de forma medible el paso del péptido en modelos animales. Conviene señalar que la mayor parte de ese trabajo es preclínico y que los resultados obtenidos con una formulación concreta no se transfieren a otra.

La consecuencia práctica es importante y a menudo se pasa por alto en la comunicación comercial: la biodisponibilidad nasal de un péptido no modificado es habitualmente baja, y además es variable. Dos administraciones aparentemente idénticas pueden depositar cantidades muy distintas de producto en la zona absorbente, según la posición de la cabeza, el estado de la mucosa, la congestión nasal o la geometría del dispositivo. La vía nasal no es, por tanto, una alternativa equivalente a la inyección: es otra vía, con otro perfil y con otra incertidumbre.

Es el argumento más utilizado para justificar el formato nasal de los péptidos nootrópicos, y también el más matizado por la literatura. Dos vías anatómicas directas están descritas: la vía olfatoria, en la que la molécula alcanza el bulbo olfatorio a lo largo de los espacios perineurales y perivasculares que rodean los axones de las neuronas olfatorias atravesando la lámina cribosa, y la vía trigeminal, que ofrece un acceso al tronco cerebral a partir de las terminaciones nerviosas de la mucosa respiratoria. Ambas eluden en parte la barrera hematoencefálica y están bien documentadas en roedores para proteínas y péptidos de tamaño muy diverso.

El problema principal es anatómico y de distribución. En el ser humano, el epitelio olfatorio ocupa una fracción pequeña de la superficie nasal total y se sitúa en la parte alta de las fosas, en una zona a la que los dispositivos clásicos acceden mal. La revisión de referencia de Djupesland sobre dispositivos nasales recuerda que los pulverizadores convencionales depositan la mayor parte del volumen en la región anterior y respiratoria de la fosa, y no en el techo olfatorio. Una parte importante del desarrollo tecnológico del sector consiste precisamente en intentar modificar ese patrón de depósito.

En humanos, el dato más citado procede del trabajo de Striepens y colaboradores publicado en Scientific Reports en 2013, que combinó muestreo sanguíneo y de líquido cefalorraquídeo en personas que debían someterse a una punción lumbar por motivos médicos. Tras la administración nasal de oxitocina, las concentraciones plasmáticas alcanzaron su máximo alrededor de los quince minutos, mientras que las concentraciones en líquido cefalorraquídeo solo aumentaron de forma significativa a los setenta y cinco minutos. No se observó correlación entre ambos compartimentos. La lectura razonable es doble: algo llega al líquido cefalorraquídeo, y su cinética no se deduce de la concentración plasmática.

Ese resultado no cierra el debate. La revisión de Quintana y colaboradores en Molecular Psychiatry (2021) subraya que los efectos conductuales observados tras la administración nasal podrían deberse en parte a una ruta indirecta nariz-sangre-cerebro, o incluso a la estimulación de aferencias nasales, y que la cantidad que alcanza realmente el parénquima cerebral es probablemente muy pequeña. La revisión de Meredith y colaboradores en The AAPS Journal (2015), que analizó la administración intranasal de la albúmina, la exendina y el GLP-1, el GALP, la insulina, la leptina y el PACAP, llega a una conclusión comparable: la vía es prometedora como estrategia para eludir la barrera hematoencefálica, y el nivel de prueba varía enormemente de una molécula a otra.

En resumen: el paso directo nariz-cerebro es un mecanismo real y demostrado en animales, plausible y parcialmente documentado en humanos, y en ningún caso una cifra conocida que permita predecir cuánto péptido llega a una estructura cerebral determinada.

El Semax es un heptapéptido (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) derivado del fragmento 4-10 de la corticotropina, desarrollado en el Instituto de Genética Molecular de la Academia de Ciencias de Rusia y desprovisto de actividad hormonal propia. La revisión publicada por sus propios desarrolladores en 1997, titulada de forma elocuente como un balance de quince años de diseño y estudio, describe un péptido capaz de estimular la memoria operativa y la atención, de aumentar la resistencia a la hipoxia y de mejorar la circulación cerebral en animales y en humanos tras administración intranasal, con una acción prolongada en el tiempo. Semax está registrado como medicamento en Rusia en forma de preparado nasal.

Ese registro merece una lectura precisa. Se concedió en el marco regulatorio ruso y no confiere ningún estatus ante la FDA ni ante la EMA. La base de evidencia correspondiente es mayoritariamente de lengua rusa, procede de un número reducido de equipos, y muchos de sus estudios tienen muestras pequeñas o un diseño que no se corresponde con los estándares actuales de ensayo controlado. En la literatura internacional, el trabajo más citado en inglés, el artículo de Tsai publicado en Medical Hypotheses en 2007, es explícitamente un artículo de hipótesis y no un ensayo clínico: propone un interés potencial del Semax en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y en el síndrome de Rett, sin aportar datos originales en pacientes. Los mecanismos invocados con mayor frecuencia, en particular la regulación del BDNF y de su receptor trkB en el hipocampo, proceden de modelos animales.

El Selank es un heptapéptido análogo de la tuftsina, también de origen ruso y también registrado allí como ansiolítico intranasal. El estudio clínico de referencia, publicado por Zozulia y colaboradores en la revista de neurología y psiquiatría Korsakov en 2008, incluyó 62 pacientes con trastorno de ansiedad generalizada y neurastenia: 30 recibieron Selank y 32 medazepam, una benzodiazepina. Los autores describen un efecto ansiolítico comparable entre ambos tratamientos, con efectos antiasténicos y psicoestimulantes adicionales en el grupo Selank, y analizan un marcador enzimático, la semivida de la leu-encefalina, cuya evolución correlacionaron con el nivel de ansiedad.

Se trata de un resultado interesante, pero de un solo estudio, con una muestra reducida, sin replicación independiente fuera de Rusia y sin evaluación por una agencia occidental. Para una comparación detallada de los dos péptidos, su perfil y sus diferencias de uso en investigación, puede consultar nuestro análisis Selank frente a Semax. Fuera de Rusia, ambos se consideran péptidos de investigación y no medicamentos. Las cuestiones de disponibilidad, calidad analítica y proveedores se tratan por separado en nuestra guía de aprovisionamiento de Semax.

La historia del PT-141 (bremelanotida) es probablemente el caso práctico más instructivo de todo el tema. Este agonista de los receptores de melanocortina se desarrolló inicialmente como espray nasal y se estudió en esa forma en la disfunción eréctil y en la disfunción sexual femenina. El ensayo publicado por Safarinejad y Hosseini en The Journal of Urology en 2008 asignó al azar a 342 hombres con disfunción eréctil que no respondían al sildenafilo a recibir bremelanotida en espray nasal o placebo, y describió una respuesta clínica positiva en el 33,5 % del grupo activo frente al 8,5 % del grupo placebo. Este artículo debe citarse con cautela: la revista publicó posteriormente una expresión de preocupación (expression of concern) sobre él, lo que limita el peso que puede concederse a sus cifras.

Lo esencial es lo que ocurrió después. Según los relatos publicados del programa de desarrollo, la vía intranasal se abandonó a finales de la década de 2000 por aumentos de la presión arterial observados en los ensayos, y el desarrollo prosiguió por vía subcutánea. La forma subcutánea es la única que alcanzó la aprobación regulatoria. La cuestión tensional siguió siendo objeto de un seguimiento específico incluso con la nueva vía: el estudio de White y colaboradores publicado en el Journal of Hypertension en 2017 utilizó monitorización ambulatoria de la presión arterial en 397 mujeres premenopáusicas normotensas o con hipertensión controlada, y documentó aumentos pequeños y transitorios de la presión ambulatoria acompañados de reducciones de la frecuencia cardíaca. La revisión de seguridad del conjunto del programa clínico, firmada por Clayton y colaboradores en 2022, consolida ese perfil.

La lección es general y vale para cualquier péptido: cambiar de vía de administración cambia el perfil de exposición y, con él, el perfil de seguridad. Una vía no es un detalle de comodidad. Las consideraciones prácticas y de aprovisionamiento específicas de este péptido se tratan en nuestra página dedicada al PT-141.

El caso del MT-2 (melanotan II) es distinto y más preocupante. Este análogo de la hormona estimulante de los melanocitos no está autorizado en ninguna parte y se distribuye tanto en viales inyectables como en esprays nasales, con frecuencia a través de redes sociales. No existe farmacocinética nasal publicada que permita estimar qué fracción se absorbe realmente, lo que hace imposible cualquier razonamiento de exposición. La literatura de seguridad se compone esencialmente de casos clínicos. Entre ellos, un caso publicado en 2025 en el International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery describe un melanoma maligno de la mucosa oral en una mujer de 22 años usuaria de un espray nasal de melanotan II, una localización y una edad excepcionales que llevaron a los autores a plantear la hipótesis de un vínculo. Un caso aislado no demuestra causalidad, pero sí señala que la aplicación repetida de un agonista melanocortínico sobre una mucosa es una situación cuyas consecuencias a largo plazo no se han estudiado.

La oxitocina es el péptido nasal más estudiado en neurociencia humana, con una literatura de cientos de ensayos sobre la cognición social, la confianza, el reconocimiento de emociones y diversos trastornos psiquiátricos. Precisamente por ese volumen, es también el campo donde mejor se han caracterizado los problemas metodológicos de la vía intranasal, y conviene tratarlo como el laboratorio de referencia del resto de los péptidos nasales.

El trabajo de Striepens y colaboradores (2013) aportó la demostración de que la administración nasal eleva las concentraciones de oxitocina tanto en plasma como en líquido cefalorraquídeo, con cinéticas disociadas y sin correlación entre ambas. Esa disociación tiene una implicación directa: medir la oxitocina en sangre o en saliva no informa sobre la exposición central. Numerosos estudios conductuales han utilizado, sin embargo, marcadores periféricos como aproximación a la actividad cerebral.

La revisión de Quintana y colaboradores en Molecular Psychiatry (2021) recoge las lecciones de dos décadas de trabajo: heterogeneidad considerable de las dosis y de los dispositivos utilizados, ausencia de estandarización de los intervalos entre administración y medición, problemas de fiabilidad de los inmunoensayos de oxitocina, y tamaños de efecto que se reducen cuando se consideran estudios con potencia estadística adecuada. Los autores proponen orientaciones concretas para los ensayos futuros, entre ellas documentar con precisión el dispositivo y el patrón de depósito nasal.

Para quien se interese por los esprays nasales de péptidos en general, el expediente de la oxitocina ofrece una conclusión sobria y transferible: incluso con un péptido pequeño, con una vía estudiada de forma intensiva, con financiación académica y con cientos de publicaciones, la relación entre lo que se pulveriza y lo que actúa sobre el sistema nervioso central sigue estando mal cuantificada. Un producto de investigación vendido como espray se encuentra necesariamente en una situación de incertidumbre mayor.

Las tres vías no responden a la misma pregunta. La inyección subcutánea busca una exposición sistémica controlada y reproducible. La vía oral busca comodidad, a costa de una degradación digestiva que, para la mayoría de los péptidos no modificados, resulta casi total. La vía nasal busca un compromiso entre comodidad y absorción, con la posibilidad adicional, parcialmente documentada, de un acceso directo al sistema nervioso central.

Una lectura honesta de esta tabla evita la jerarquía simple. La vía nasal no es una versión suave de la inyección, ni una versión eficaz de la vía oral. Es una vía cuyo interés depende enteramente de la molécula y de la formulación: funciona para la desmopresina y fracasó para la bremelanotida en la indicación estudiada. Para profundizar en la vertiente digestiva de este problema, nuestro artículo sobre la biodisponibilidad oral de los péptidos detalla los mecanismos de degradación implicados.

Debe señalarse también que la comparación de biodisponibilidades solo tiene sentido si se dispone de una farmacocinética publicada para la molécula concreta y para la formulación concreta. En el caso de la mayoría de los péptidos de investigación vendidos en espray, ese dato no existe. Toda comparación cuantitativa que se encuentre en un contexto comercial debe considerarse, por defecto, no documentada.

La variabilidad es el primer límite y el más subestimado. La cantidad de producto que llega a la zona absorbente depende del ángulo de la pulverización, del tamaño de las gotas, del volumen administrado, de la posición de la cabeza, de la permeabilidad de las fosas y del patrón de depósito del dispositivo. Una fosa congestionada, una rinitis estacional, un tabique desviado o una cirugía nasal previa modifican esa distribución. La revisión de Djupesland sobre dispositivos nasales describe con detalle hasta qué punto el rendimiento clínico de una administración nasal es un problema de ingeniería tanto como de química, y es una de las razones por las que los resultados obtenidos con un dispositivo no se transfieren a otro.

La estabilidad es el segundo límite. En solución acuosa, un péptido está expuesto a la hidrólisis de sus enlaces amida, a la desamidación de los residuos de asparagina y glutamina, y a la oxidación de determinados residuos. El Semax contiene una metionina en posición N-terminal, un residuo sensible a la oxidación. El pH, la temperatura, la exposición a la luz y la adsorción sobre las paredes del envase o sobre los componentes de la bomba pueden reducir la cantidad de péptido intacto a lo largo del tiempo, sin que nada sea visible a simple vista. Una solución limpia no es una solución íntegra.

La conservación plantea un problema específico en los esprays. Un envase multidosis se abre repetidamente y su cánula entra en contacto con la mucosa nasal, lo que crea un riesgo de contaminación microbiana. Los medicamentos nasales industriales abordan esa cuestión mediante conservantes, envases estériles o sistemas de dosis unitaria, decisiones de formulación validadas. Un producto de investigación reconstituido o reenvasado fuera de un entorno farmacéutico no ofrece esas garantías, y los conservantes empleados pueden además afectar a la tolerancia local. Las indicaciones de temperatura, de protección frente a la luz y de duración de uso tras la apertura deben obtenerse del fabricante del producto concreto, no de reglas generales encontradas en internet.

Hay un cuarto límite, de orden analítico. En un producto etiquetado como de investigación, nada garantiza la identidad del péptido, su pureza, su concentración real ni la ausencia de endotoxinas o de disolventes residuales. Los certificados de análisis por lote, realizados por un laboratorio independiente, son el único elemento objetivo disponible, y su ausencia es en sí misma una información. Esta observación es válida para todos los formatos y resulta especialmente pertinente para una vía que entra en contacto directo y repetido con una mucosa.

Debe distinguirse con claridad entre tres situaciones. Existen medicamentos nasales peptídicos aprobados, prescritos y fabricados según las buenas prácticas farmacéuticas. Existen péptidos registrados en un solo país, como el Semax y el Selank en Rusia, cuya autorización no implica ninguna evaluación por parte de la FDA ni de la EMA. Y existen péptidos sin autorización en ninguna jurisdicción, como el MT-2, cuya venta es además ilegal en varios países. Estas tres categorías no ofrecen el mismo nivel de garantía y no deberían tratarse como equivalentes por el hecho de compartir un formato de envase.

En la mayoría de los países de la Unión Europea y en Estados Unidos, los péptidos citados en este artículo que no cuentan con autorización se clasifican como productos para uso exclusivo en investigación, no destinados al consumo humano. El estado legal de la posesión, la importación y la venta varía de un país a otro y evoluciona con el tiempo. Corresponde a cada persona verificar la normativa aplicable en su jurisdicción antes de cualquier adquisición.

Desde el punto de vista de la tolerancia local, la aplicación repetida de una solución sobre la mucosa nasal plantea cuestiones propias: irritación, sequedad, epistaxis, alteración del aclaramiento mucociliar y, en el caso de agonistas melanocortínicos, la cuestión abierta que plantea el caso de melanoma de mucosa oral mencionado anteriormente. Estos aspectos están poco estudiados para los péptidos de investigación, precisamente porque esos productos no han pasado por un programa de desarrollo farmacéutico.

Es necesario recordar también la distinción entre niveles de prueba. Un resultado obtenido en roedores sobre el transporte nariz-cerebro no predice la magnitud del fenómeno en humanos. Un marcador biológico modificado no equivale a un beneficio clínico. Un registro nacional antiguo no equivale a un expediente de eficacia conforme a los estándares actuales. Y un péptido aprobado por una vía no es un péptido aprobado por otra vía, como ilustra de forma ejemplar el expediente de la bremelanotida.

Aviso médico: este artículo tiene una finalidad informativa y educativa. No constituye un consejo médico, no recomienda ninguna dosis, ninguna pauta de administración ni ningún producto, y no sustituye la consulta con un profesional sanitario cualificado. Los péptidos mencionados, salvo cuando se indique expresamente lo contrario, no están aprobados por la FDA ni por la EMA para uso humano y se consideran productos de investigación. Cualquier persona que considere el uso de una sustancia de este tipo debe consultar previamente a un médico, en particular en caso de hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, antecedentes de lesiones pigmentadas de la piel, embarazo, lactancia o tratamiento concomitante.