Spray nasal de peptídeos: o que a investigação mostra sobre a via intranasal

Quase todos os peptídeos partilham o mesmo problema farmacológico: são cadeias de aminoácidos, ou seja, exatamente o tipo de molécula que o aparelho digestivo está equipado para destruir. As peptidases gástricas e intestinais, seguidas do metabolismo hepático de primeira passagem, deixam pouco ou nada da molécula intacta na circulação. É por isso que a via oral continua a ser, para a grande maioria dos peptídeos, uma via tecnicamente difícil, assunto que desenvolvemos no artigo sobre a biodisponibilidade dos peptídeos orais.

A injeção resolve esse obstáculo, mas introduz outros: é invasiva, exige material estéril, uma técnica correta e, para moléculas destinadas ao cérebro, não resolve o segundo filtro, a barreira hematoencefálica. Um peptídeo hidrofílico de várias centenas de daltons atravessa mal essa barreira, mesmo quando está bem presente no sangue.

A via intranasal propõe-se contornar os dois problemas ao mesmo tempo. Por um lado, a mucosa nasal é muito vascularizada e permite uma absorção sistémica que não passa pelo fígado antes de chegar à circulação geral. Por outro, o teto das cavidades nasais é o único local do corpo onde o sistema nervoso central está em contacto quase direto com o ambiente exterior, através do epitélio olfativo e das terminações do nervo trigémino.

Esta ideia não é marginal nem recente. Vários medicamentos peptídicos são comercializados há décadas em apresentação nasal, entre eles a desmopressina, a calcitonina, a nafarelina e a buserelina, o que demonstra que a formulação nasal de um peptídeo é industrialmente viável quando é devidamente desenvolvida e controlada (Alabsi et al., 2022). A diferença entre esses produtos aprovados e um spray dito de investigação não está na via, está em tudo o resto: caracterização, estabilidade documentada, dispositivo calibrado e dados clínicos.

Os peptídeos que o leitor encontra com mais frequência em apresentação nasal fora do circuito farmacêutico são o Semax, o Selank, o PT-141, o Melanotan II e a ocitocina. Cada um tem um nível de evidência muito diferente, e é essa diferença que importa examinar.

A cavidade nasal não é um compartimento homogéneo. Distinguem-se habitualmente três zonas funcionais: o vestíbulo nasal, na entrada, pouco permeável; a região respiratória, que ocupa a maior parte da superfície, é intensamente vascularizada e assegura a passagem para a circulação sistémica; e a região olfativa, no teto da cavidade, pequena em área mas a única que oferece uma ligação anatómica com o encéfalo.

Um peptídeo depositado na mucosa tem portanto vários destinos possíveis em simultâneo: passar para os capilares e entrar na circulação geral, seguir os trajetos perineurais olfativo e trigeminal em direção ao compartimento central, ser degradado localmente por peptidases da mucosa, ou simplesmente ser evacuado. Este último ponto é frequentemente subestimado. O tapete mucociliar desloca continuamente o muco para a faringe, onde é deglutido. O que foi deglutido volta a cair no aparelho digestivo, isto é, exactamente no ambiente que a via nasal pretendia evitar.

Três fatores físico-químicos condicionam a fração que consegue atravessar o epitélio: a massa molecular, a lipofilia e o grau de ionização ao pH nasal. A permeabilidade diminui rapidamente com o tamanho, o que explica por que razão um heptapéptido como o Semax e um nonapéptido como a ocitocina se encontram em formulações nasais, enquanto proteínas maiores exigem sistemas de formulação sofisticados para atingir uma absorção mensurável.

Consequência prática: a biodisponibilidade nasal dos peptídeos é geralmente baixa, com frequência de apenas alguns por cento ou menos, e é sobretudo pouco reprodutível (Illum, 2004). Uma congestão nasal, uma rinite alérgica, um episódio infecioso, um desvio do septo, a posição da cabeça, a profundidade da inspiração ou a geometria do próprio dispositivo alteram o resultado. Dois indivíduos que recebem rigorosamente a mesma quantidade podem apresentar exposições muito diferentes.

É esta variabilidade, mais do que a fraca biodisponibilidade média, que constitui o verdadeiro obstáculo. Uma biodisponibilidade baixa pode compensar-se no desenvolvimento farmacêutico. Uma biodisponibilidade imprevisível, não.

A questão nariz-cérebro foi durante muito tempo tratada com ceticismo, e com razão: era fácil confundir um efeito central verdadeiro com um efeito indireto, mediado pela absorção sistémica e por um pequeno influxo através da barreira hematoencefálica. A demonstração exigia, portanto, mostrar um aumento no compartimento central sem aumento plasmático correspondente.

O trabalho de referência nesse sentido foi publicado na Nature Neuroscience em 2002. Born e colaboradores administraram por via intranasal três moléculas distintas a voluntários saudáveis, entre elas um fragmento de melanocortina correspondente a ACTH(4-10), vasopressina e insulina, e colheram líquido cefalorraquidiano. As três foram detetadas no LCR cerca de dez minutos após a administração, sem elevação plasmática proporcional, um padrão compatível com um acesso direto ao compartimento central e não com uma simples difusão a partir do sangue (Born et al., 2002). Note-se que o fragmento ACTH(4-10) utilizado nesse estudo pertence à mesma família estrutural que o Semax.

A revisão de Illum, publicada no mesmo período, chegou a uma conclusão prudente e que continua válida: os dados de LCR, de plasma e as análises farmacocinéticas confirmam a existência provável de um trajeto direto do nariz para o cérebro, mas a importância quantitativa desse trajeto depende fortemente da molécula, da formulação e do local de deposição (Illum, 2004).

Nas duas décadas seguintes, a investigação deslocou-se do «existe ou não existe» para o «quanto e onde». Os trabalhos mais recentes sobre a administração nasal de peptídeos concentram-se no controlo da deposição na região olfativa, nos dispositivos capazes de alcançar o teto da cavidade nasal e nas formulações que prolongam o tempo de residência na mucosa antes da depuração mucociliar (Alabsi et al., 2022).

Para o leitor, a leitura correta destes dados é intermédia entre duas versões simplistas. Não é verdade que um spray nasal «injete peptídeos directamente no cérebro». Também não é verdade que a via nasal não passe de uma via sistémica ineficiente. Existe uma componente direta, documentada no ser humano, mas é parcial, modesta e sensível às condições de administração.

O Semax é um heptapéptido sintético que associa o fragmento ACTH(4-7) a um tripéptido Pro-Gly-Pro cuja função é retardar a degradação enzimática. O Selank é um heptapéptido construído de forma análoga a partir da tuftsina, um tetrapéptido endógeno, igualmente prolongado por Pro-Gly-Pro. Ambos foram desenvolvidos em institutos de investigação russos e ambos são descritos, na literatura e na documentação regulamentar russas, como medicamentos registados nesse país, o Semax em indicações neurológicas como o acidente vascular cerebral isquémico e o Selank como ansiolítico peptídico. Esse registo é nacional: nenhum dos dois tem aprovação da FDA ou da EMA, e fora da Rússia circulam como peptídeos de investigação.

A base clínica publicada é real, mas modesta. Um estudo conduzido por Gusev, Skvortsova, Miasoedov e colaboradores avaliou o Semax em 30 doentes na fase aguda de acidente vascular cerebral isquémico hemisférico, com monitorização eletroencefalográfica e potenciais evocados somatossensitivos. Os autores concluíram que a inclusão do Semax na terapêutica intensiva combinada influenciou a velocidade de recuperação das funções neurológicas lesadas, em particular dos défices motores (Gusev et al., 1997). Trata-se de uma série pequena, publicada em russo, sem replicação internacional posterior comparável.

Para o Selank, o estudo clínico mais citado é o de Zozulia, Neznamov, Siuniakov e colaboradores, que comparou o Selank com o medazepam, uma benzodiazepina, em 62 doentes com transtorno de ansiedade generalizada e neurastenia, sendo 30 no grupo Selank e 32 no grupo medazepam. O efeito ansiolítico foi descrito como comparável entre os dois, com um perfil adicional antiasténico no grupo Selank (Zozulia et al., 2008). Também aqui falam-se dezenas de participantes, não milhares, e um único centro.

Há um ponto que merece ser dito sem rodeios: a razão pela qual estes dois peptídeos são administrados por via nasal é farmacocinética, não preferencial. A sua biodisponibilidade oral é considerada praticamente nula, uma vez que as peptidases digestivas os destroem antes da absorção. A via nasal é a via pela qual foram estudados, o que não é o mesmo que ser a via ótima demonstrada por comparação direta.

As diferenças de perfil entre as duas moléculas, frequentemente confundidas porque partilham origem e estrutura, estão detalhadas na nossa comparação Selank versus Semax.

O caso do PT-141, ou bremelanotida, é provavelmente o mais informativo de todo este artigo, porque é o único em que uma forma intranasal de peptídeo atravessou um programa de desenvolvimento clínico formal e foi depois abandonada.

O bremelanotida é um análogo cíclico da melanocortina, agonista dos recetores melanocortinérgicos, derivado estruturalmente do Melanotan II. Um estudo duplamente cego e controlado por placebo avaliou a sua forma intranasal em homens saudáveis e em doentes com disfunção erétil ligeira a moderada. A farmacocinética era favorável na aparência, com uma mediana de tempo até à concentração máxima de 0,50 hora e uma semivida média situada entre 1,85 e 2,09 horas, e os autores descreveram uma resposta erétil estatisticamente significativa em relação ao placebo nos níveis de exposição mais elevados, sem identificação de uma dose máxima tolerada nesses ensaios (Diamond et al., 2004).

O que fez descarrilar a via nasal não foi a ausência de efeito, foi a dispersão das concentrações plasmáticas. Segundo a documentação do programa de desenvolvimento, a administração intranasal produzia picos plasmáticos muito variáveis, e os aumentos de tensão arterial e os efeitos gastrointestinais observados concentravam-se no subgrupo de participantes que atingiam concentrações elevadas. O desenvolvimento foi reorientado para a injeção subcutânea, que permite uma exposição muito mais previsível. A questão tensional continuou a ser monitorizada de perto nessa forma: um ensaio aleatorizado, duplamente cego e controlado por placebo, com monitorização ambulatória da pressão arterial em 397 mulheres pré-menopáusicas normotensas ou com hipertensão controlada, detetou aumentos pequenos e transitórios da pressão arterial ambulatória acompanhados de redução da frequência cardíaca após a administração de bremelanotida (White et al., 2017).

O Melanotan II (MT-2) partilha a família melanocortinérgica e, portanto, parte do mesmo perfil de efeitos sistémicos: náuseas, rubor, bocejos, alterações tensionais. Ao contrário do bremelanotida, nunca foi objeto de um programa de desenvolvimento concluído e não é aprovado em nenhuma jurisdição para uso humano. A literatura dermatológica inclui relatos de caso que associam o seu uso não regulado a alterações melanocíticas, incluindo um caso de melanoma cutâneo descrito numa utilizadora que combinava MT-2 com exposição a solários (Hjuler e Lorentzen, 2014). Um relato de caso não estabelece causalidade, mas num produto sem vigilância pós-comercialização é precisamente o tipo de sinal que não pode ser descartado.

Para quem procura o enquadramento de fornecimento e as questões de qualidade analítica destes compostos, remetemos para as páginas dedicadas ao fornecimento de PT-141.

A ocitocina é o peptídeo nasal mais estudado em neurociência comportamental, com centenas de ensaios publicados, e é também aquele em que o debate metodológico foi mais duro. Vale a pena acompanhar esse debate, porque ilustra todas as dificuldades da via intranasal.

O argumento central a favor da passagem nariz-cérebro veio de um estudo que mediu simultaneamente as concentrações de ocitocina no plasma e no líquido cefalorraquidiano após administração intranasal em seres humanos. Os resultados mostraram dois padrões temporais dissociados: as concentrações plasmáticas atingiram o máximo cerca de quinze minutos após a administração e depois diminuíram, enquanto as concentrações no LCR só se elevaram significativamente ao fim de cerca de setenta e cinco minutos. Decisivo é o facto de não ter sido observada correlação entre as concentrações plasmáticas e as do LCR, o que sugere que os dois compartimentos não respondem da mesma forma à administração nasal (Striepens et al., 2013).

A revisão publicada na Molecular Psychiatry por Quintana e colaboradores fez o balanço desse campo. Os autores consideram que os dados convergentes, humanos e animais, apoiam efeitos funcionalmente relevantes da via intranasal, e que a entrega direta nariz-cérebro contribui provavelmente para os efeitos comportamentais observados sobre a cognição social. Ao mesmo tempo, a revisão insiste nos problemas que durante anos fragilizaram a literatura: potência estatística insuficiente, interpretação abusiva de resultados não significativos, ausência de pré-registo, questões de dose e diferenças entre sexos (Quintana et al., 2021).

A conclusão honesta é, por isso, dupla. Sim, existe uma base para considerar que a ocitocina intranasal produz efeitos centrais. Não, isso não permite afirmar que se conhece a concentração cerebral alcançada, nem que essa concentração seja suficiente e reprodutível para uma aplicação clínica definida. Vários autores sublinham que atingir concentrações cerebrais significativas continua a ser o problema não resolvido deste campo.

É também por isso que a ocitocina não deve servir de argumento de generalização. O facto de um nonapéptido com recetores centrais amplamente distribuídos produzir efeitos mensuráveis não diz nada sobre o que acontece a outro peptídeo, com outra massa molecular, outra estabilidade e outro alvo.

Comparar vias de administração não se resume a comparar biodisponibilidades. Importam quatro dimensões: a fração absorvida, a reprodutibilidade dessa fração, o acesso ao compartimento alvo e as restrições práticas. A via nasal pontua bem em duas delas e mal nas outras duas.

O quadro mostra o verdadeiro compromisso. A injeção subcutânea ganha em previsibilidade de exposição, o que é determinante quando a margem entre efeito e efeito indesejado é estreita. O episódio do bremelanotida é a demonstração clínica disso. A via nasal ganha em acesso central e em ausência de carácter invasivo, o que a torna pertinente quando o alvo é o cérebro e quando o peptídeo é pequeno e razoavelmente estável.

A via oral, por fim, permanece à parte: para a maior parte dos peptídeos não aparece como uma alternativa degradada, mas simplesmente como uma via que não funciona sem tecnologia de formulação dedicada. Os detalhes técnicos desse problema estão reunidos no artigo sobre a biodisponibilidade dos peptídeos orais.

Nenhuma destas linhas constitui uma recomendação de via de administração. A escolha de uma via de administração é um ato que pertence a um profissional de saúde, no quadro de uma indicação validada.

Três limitações distintas pesam sobre os sprays nasais de peptídeos, e convém não as confundir, porque não têm as mesmas consequências.

A primeira é a variabilidade da absorção, já discutida. O estado da mucosa no momento da administração condiciona o resultado. Uma rinite, uma infeção respiratória alta, a utilização concomitante de um descongestionante ou de um corticosteroide nasal, uma mucosa seca pelo ar condicionado: todos estes fatores deslocam a fração absorvida, sem que o utilizador tenha qualquer forma de o perceber. Nenhuma sensação subjetiva informa sobre a quantidade que passou.

A segunda é a estabilidade físico-química. Um peptídeo em solução aquosa é bastante menos estável do que o mesmo peptídeo sob forma de pó liofilizado. Os mecanismos de degradação são conhecidos: hidrólise das ligações peptídicas, oxidação de resíduos sensíveis, agregação, adsorção às paredes do recipiente. O Semax contém um resíduo de metionina, estruturalmente sensível à oxidação, o que ilustra bem o problema. Um spray pronto a usar é, por definição, um peptídeo já em solução, portanto já num estado em que o relógio da degradação está a andar. É também por isso que os produtos nasais farmacêuticos incorporam sistemas conservantes e tampões concebidos para esse fim, e que são caracterizados em estudos de estabilidade.

A terceira é a conservação e a contaminação. Um frasco de multidose aberto é um recipiente que se abre repetidamente e cuja ponta toca a mucosa. Isto levanta uma questão microbiológica real, distinta da questão química. As recomendações habituais para os produtos nasais em solução, refrigeração, proteção da luz, prazo de utilização após a primeira abertura e utilização estritamente individual do dispositivo, derivam dessa dupla preocupação. O leitor deve seguir as indicações de conservação do fabricante do produto concreto que possui, e não uma regra geral encontrada em linha.

Acrescenta-se uma limitação a montante que nada tem de farmacocinético: a qualidade analítica. Num mercado de produtos de investigação, a identidade, a pureza e o teor efetivo não são garantidos pela embalagem. Um certificado de análise por lote, com identificação por espetrometria de massa e pureza por HPLC, é o mínimo verificável, e continua a ser menos exigente do que um dossiê farmacêutico.

Aviso: estas informações têm finalidade educativa. Não constituem conselho médico. Nenhum dos peptídeos abordados neste artigo é aprovado pela FDA ou pela EMA para as utilizações aqui discutidas, e o seu estatuto legal varia segundo a jurisdição.

A título informativo, e para dar um ponto de referência concreto sobre o formato de que falamos, dois peptídeos estão disponíveis em apresentação de spray nasal no catálogo AuraVia. A menção abaixo descreve o formato e o preço de catálogo; não constitui uma recomendação de utilização, nem uma indicação, nem uma sugestão de posologia.

• Semax, spray nasal 10 mg (AuraVia), 44,99 EUR. Heptapéptido análogo do fragmento ACTH(4-7), estabilizado por Pro-Gly-Pro. Contexto de investigação: neuroproteção e cognição. Perfil e dados discutidos no guia Semax.
• MT-2 (Melanotan II), spray nasal 10 mg (AuraVia), 39,99 EUR. Análogo cíclico da hormona estimulante dos melanócitos, agonista melanocortinérgico. Contexto de investigação: pigmentação. Perfil, efeitos sistémicos e sinais de segurança discutidos no guia Melanotan II.

Estes dois produtos são vendidos como peptídeos de investigação, não aprovados para uso humano. O Semax não é aprovado pela FDA nem pela EMA. O Melanotan II não é aprovado em nenhuma jurisdição para uso humano e é objeto de alertas de autoridades sanitárias e de sociedades de dermatologia, pelas razões expostas na secção anterior deste artigo.

Para as questões de fornecimento, de disponibilidade por país e de verificação de lote, o enquadramento detalhado encontra-se nas nossas páginas dedicadas ao fornecimento de Semax e ao fornecimento de PT-141. Os preços indicados são preços de catálogo no momento da redação e podem mudar.

O estatuto regulamentar dos peptídeos discutidos neste artigo é heterogéneo, e essa heterogeneidade é informativa. A ocitocina é um medicamento aprovado há décadas, mas por via injetável e para indicações obstétricas; a sua utilização intranasal em neurociência comportamental é um contexto de investigação. O bremelanotida obteve uma aprovação, mas sob forma subcutânea e numa indicação precisa, depois de a via nasal ter sido abandonada. O Semax e o Selank são descritos como registados na Rússia, sem equivalente na União Europeia nem nos Estados Unidos. O Melanotan II não tem aprovação em qualquer parte.

Esta fotografia tem uma leitura simples: um produto em apresentação de spray nasal não herda o estatuto regulamentar da molécula que contém, e muito menos o estatuto de um medicamento aprovado numa outra via de administração.

Em termos de segurança, três categorias de sinais merecem atenção. Localmente, a tolerância nasal: irritação, secura, epistaxe, perda temporária de olfato, alterações da mucosa com utilização prolongada. Sistemicamente, os efeitos próprios de cada família farmacológica: para os melanocortinérgicos, náuseas, rubor, bocejos e variações da tensão arterial, e é precisamente a imprevisibilidade da absorção nasal que torna estes efeitos difíceis de antecipar. Por fim, os sinais a longo prazo, que no caso dos peptídeos não regulados praticamente não são documentados por ausência de vigilância pós-comercialização organizada.

Há também as interações e as situações de exclusão. Qualquer pessoa com hipertensão, patologia cardiovascular, antecedentes de melanoma ou de lesões melanocíticas atípicas, patologia nasal crónica, bem como mulheres grávidas ou a amamentar, está numa situação em que a avaliação individual por um médico não é opcional.

Aviso médico: este artigo é um documento educativo e não substitui uma consulta. Não contém dose, número de pulverizações nem protocolo de administração, e essa ausência é deliberada. Qualquer pessoa que considere a utilização de um destes compostos deve discuti-lo previamente com um profissional de saúde qualificado e verificar o estatuto legal do produto no seu país.