Пептидный назальный спрей: абсорбция, путь из носа в мозг и границы доказательств

Пептидный назальный спрей, это водный раствор пептида в буфере, который распыляется в полость носа дозирующим насосом или вводится каплями. В исследовательской среде именно так чаще всего встречаются пять соединений: Семакс, Селанк, PT-141 (бремеланотид), MT-2 (Melanotan II) и окситоцин. Список не случаен: это небольшие молекулы, которые в теории могут пройти через слизистую, и у части из них точкой интереса является центральная нервная система.

Мотивация понятна. Пептид, принятый внутрь, в основном разрушается протеазами желудочно-кишечного тракта и печёночным метаболизмом первого прохождения. Инъекция решает проблему биодоступности, но требует стерильной техники и воспринимается как барьер. Назальный путь выглядит компромиссом: он неинвазивен, минует кишечные протеазы и портальный кровоток, а слизистая носа хорошо кровоснабжается. К этому добавляется отдельная гипотеза: часть молекулы может попасть в центральную нервную систему, не проходя через гематоэнцефалический барьер.

Проблема в том, что путь введения не является нейтральной деталью. Он меняет фармакокинетику, профиль нежелательных эффектов и воспроизводимость результата. Два пептида одинакового размера могут вести себя интраназально совершенно по-разному в зависимости от заряда, липофильности, устойчивости к пептидазам и состава раствора. Поэтому фраза «пептид работает через нос» без уточнения, о каком пептиде и каком исходе идёт речь, не несёт информации.

В этой статье разобрано, что известно о механизмах назальной абсорбции и переноса из носа в мозг, что конкретно показано для каждого из пяти перечисленных пептидов, где доказательства заканчиваются, и как назальная форма соотносится с инъекцией и приёмом внутрь. Материал носит исключительно образовательный характер, не является медицинской рекомендацией и не содержит доз, схем или протоколов. Перечисленные пептиды в большинстве юрисдикций имеют статус исследовательских веществ и не одобрены для применения у человека. Любые вопросы, связанные со здоровьем, следует обсуждать с квалифицированным медицинским специалистом.

Полость носа неоднородна. Большая её часть выстлана респираторным эпителием с густой сосудистой сетью: здесь происходит основное системное всасывание, то есть молекула попадает в общий кровоток. Обонятельная область расположена в верхней части полости и у человека занимает лишь небольшую долю слизистой, причём доля эта заметно меньше, чем у грызунов, на которых выполнено большинство доклинических работ. Это анатомическое различие, одна из причин, по которой экстраполяция данных с крыс на человека для назальных пептидов особенно уязвима.

В обзорной литературе по доставке терапевтических пептидов в виде назальных аэрозолей выделяют несколько параллельных маршрутов (Alabsi и соавт., 2022). Первый, системный: всасывание в кровь и затем обычное распределение, ограниченное гематоэнцефалическим барьером. Второй, внутриклеточный аксональный транспорт по обонятельным нейронам, который медленный и занимает часы. Третий, экстранейральный или перинейральный: молекула движется по околонервным пространствам обонятельных и тройничных волокон через решётчатую пластинку к ликвору и базальным отделам мозга, и этот путь может быть быстрым, в пределах минут.

У человека прямой перенос нейропептидов в ликвор был показан в работе Born и соавторов (Nature Neuroscience, 2002). После интраназального введения трёх разных соединений, включая аналог MSH/ACTH(4-10), вазопрессин и инсулин, концентрации в цереброспинальной жидкости здоровых добровольцев возрастали уже в пределах первых десятков минут, причём без существенного роста концентраций в крови. Это важный аргумент в пользу существования пути, минующего кровоток.

Однако «обнаружено в ликворе» и «достигло значимых концентраций у рецепторов в ткани мозга», это разные утверждения. Критический разбор интраназального окситоцина (Leng и Ludwig, Biological Psychiatry, 2016) указывает, что до ликвора доходит очень малая часть введённого количества, тогда как периферические концентрации поднимаются до надфизиологических уровней с возможным действием на желудочно-кишечный тракт, сердце и репродуктивную систему. Иными словами, у назального пути действительно есть центральный компонент, но его количественный вклад, предмет продолжающейся дискуссии, а не решённый вопрос.

Назальная слизистая, это барьер, а не открытая дверь. Эпителий соединён плотными контактами, которые плохо пропускают крупные гидрофильные молекулы. Для пептидов эмпирически выделяют условный порог около одного килодальтона: ниже него пассивная парацеллюлярная проницаемость ещё возможна, выше она быстро падает. Семакс и Селанк лежат заметно ниже этого порога, окситоцин близко к нему, а более крупные белки практически не проходят без усилителей абсорбции.

Второй фактор, ферментативная деградация. В слизистой присутствуют аминопептидазы и другие протеазы, которые начинают разрушать пептид прямо на месте введения. Третий фактор, мукоцилиарный клиренс: слой слизи сдвигается ресничками в сторону глотки за время порядка пятнадцати-двадцати минут, и всё, что не успело абсорбироваться, проглатывается и попадает в желудочно-кишечный тракт, где разрушается. Четвёртый фактор, объём: полость носа физически удерживает очень небольшое количество жидкости, избыток просто стекает.

Совокупный результат предсказуем: для пептидов без специальных усилителей абсорбции системная биодоступность при интраназальном введении обычно измеряется единицами процентов или меньше. Повысить её пытаются формуляцией: подбором pH и осмолярности, мукоадгезивными полимерами, которые удерживают раствор на слизистой дольше, липосомами и наночастицами, а также ко-введением проникающих пептидов. Все эти подходы в основном находятся на доклинической или ранней клинической стадии.

К химии добавляется техника введения. Форма факела распыления, угол и глубина введения насадки, положение головы, выбранная половина носа, сила нажатия на насос, вдох или задержка дыхания в момент распыления, всё это меняет распределение раствора по слизистой и долю, достигающую обонятельной области. Ринит, отёк, избыток слизи, искривление перегородки или чихание сразу после введения меняют результат дополнительно.

Практический вывод для исследовательского контекста один: при назальном пути введённое количество не равно абсорбированному, и разброс между людьми, а также между повторными введениями у одного человека, велик. Именно эта вариабельность, а не отсутствие абсорбции как таковой, остаётся главным методологическим ограничением назальных пептидов и одной из причин противоречивых результатов в литературе.

Семакс, это синтетический гептапептид, построенный на фрагменте ACTH(4-10) с присоединённым C-концевым фрагментом Pro-Gly-Pro, который повышает устойчивость молекулы к ферментативному расщеплению и при этом лишён гормональной кортикотропной активности. Разработан он в Институте молекулярной генетики РАН, и исторически именно назальная форма была для него основной, что отличает Семакс от большинства исследовательских пептидов, у которых назальный спрей, это поздняя самодеятельная адаптация.

Кинетика этого пути изучалась напрямую. В работе Shevchenko и соавторов (Биоорганическая химия, 2006) использовали Семакс, помеченный тритием по C-концевому пролину, и вводили его интраназально крысам. Через две минуты после введения в мозге обнаруживалось 0,093 процента суммарной введённой радиоактивности на грамм ткани, причём около 80 процентов этой радиоактивности приходилось на интактный Семакс, а остальное на метаболиты. Эти цифры хорошо иллюстрируют оба тезиса сразу: перенос в мозг реален и быстр, но его количественная доля мала.

Клиническая часть доказательной базы сосредоточена в русскоязычной литературе. Одна из цитируемых работ, исследование Гусева, Скворцовой, Мясоедова и соавторов (Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1997), где эффект Семакса оценивали у 30 пациентов в остром периоде полушарного ишемического инсульта с использованием клинических шкал, ЭЭГ-картирования и анализа соматосенсорных вызванных потенциалов. По методологическим стандартам современных регистрационных исследований это небольшая работа, и она не воспроизводилась независимыми группами за пределами России.

Регуляторный статус стоит формулировать точно. По открытым источникам, Семакс зарегистрирован в России как лекарственное средство и применяется там по назначению врача, однако он не одобрен ни FDA, ни EMA, и в большинстве других юрисдикций обращается как исследовательское вещество. Это не делает его «неэффективным» или «одобренным», это означает, что доказательная база не проходила оценку западных регуляторов.

Подробная монография по молекуле, включая механизмы и доклинические данные, собрана в руководстве по Семаксу. Сопоставление с родственным пептидом разобрано в материале Селанк против Семакса, а обзор форм и поставщиков, с которыми сталкиваются исследователи, в статье о рынке Семакса.

Селанк, это синтетический гептапептид, производное эндогенного иммуномодулирующего тетрапептида тафтсина, также разработанный в Институте молекулярной генетики РАН и также изначально ориентированный на назальное введение. Как и у Семакса, стабилизирующий фрагмент Pro-Gly-Pro продлевает время жизни молекулы, что для назального пути критично: пептид должен выдержать контакт с пептидазами слизистой.

Наиболее цитируемая клиническая работа, это исследование Зозули и соавторов (Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2008). В него включили 62 пациента с генерализованным тревожным расстройством и неврастенией, из которых 30 получали селанк, а 32 медазепам, бензодиазепин сравнения. Оценка проводилась по психометрическим шкалам, включая шкалы Гамильтона и Цунга, а также клиническое общее впечатление, дополнительно измерялась энкефалиназная активность сыворотки. Анксиолитический эффект препаратов был сопоставим, при этом у селанка авторы описали дополнительные антиастенические и психостимулирующие компоненты, отсутствовавшие в группе сравнения.

Ограничения этой базы следует называть прямо. Выборка небольшая, исследование одноцентровое по российским стандартам того времени, публикация русскоязычная, независимых повторений сопоставимого дизайна за рубежом нет. Механистическая часть, модуляция ГАБА-ергической передачи, влияние на обмен энкефалинов и экспрессию генов, изучена в основном на животных моделях и клеточных системах, то есть не является доказательством клинического эффекта у человека.

По открытым данным Селанк, как и Семакс, зарегистрирован в России и отсутствует в регистрах FDA и EMA. Для читателя это означает, что любые утверждения об эффективности опираются на ограниченный и географически сконцентрированный корпус данных. Подробный разбор молекулы приведён в руководстве по Селанку.

Важное методологическое замечание: ни в работе по Селанку, ни в клинических работах по Семаксу назальный путь не сравнивался напрямую с инъекционным в рамках одного рандомизированного исследования. То есть мы знаем, что при назальном введении наблюдались эффекты, но не располагаем корректным количественным сравнением двух путей для этих пептидов.

История PT-141, это самый поучительный пример в теме назальных пептидов, потому что здесь назальная форма не просто не дошла до рынка, а была оставлена сознательно. Бремеланотид, это циклический гептапептид, агонист меланокортиновых рецепторов, в первую очередь MC3R и MC4R, и первые клинические исследования проводились именно с интраназальным спреем.

Опубликованная работа этого периода (Diamond и соавт., Urology, 2005) включала 19 мужчин с эректильной дисфункцией, отвечавших на ингибиторы фосфодиэстеразы, и использовала перекрёстный рандомизированный дизайн: субтерапевтические количества силденафила в сочетании с интраназальным PT-141, силденафил с назальным плацебо и двойное плацебо. Комбинация давала более выраженный эректильный ответ, чем силденафил отдельно, и переносилась без новых нежелательных явлений по сравнению с монотерапией.

Однако по мере повышения дозировок в программе интраназального введения проявилось дозозависимое повышение артериального давления, и по публичным сообщениям разработчика и последующим обзорам именно это привело к остановке назальной программы в 2007 году. Дальнейшая разработка велась в форме подкожной инъекции, и до регистрации FDA в 2019 году дошёл именно подкожный автоинжектор, показанный при гипоактивном расстройстве сексуального желания у женщин в предменопаузе. В инструкции к одобренному продукту сохраняются предостережения, связанные с артериальным давлением.

Суммарный профиль безопасности по всей программе разработки описан в обзоре Clayton и соавторов (Journal of Women's Health, 2022): 43 завершённых исследования, около 3500 участников, нежелательные явления преимущественно лёгкой и умеренной степени, при этом тошнота, покраснение лица и головная боль встречались у десяти и более процентов участников в обоих исследованиях третьей фазы. Фокальная гиперпигментация была редкой при применении в соответствии с инструкцией, но наблюдалась более чем у трети участников при многократном последовательном ежедневном введении.

MT-2 (Melanotan II) находится ещё дальше от доказательного поля. Это аналог α-MSH, нигде не зарегистрированный как лекарственное средство, и опубликованных данных о его назальной фармакокинетике у человека практически нет. Обзор рисков неконтролируемого применения аналогов α-MSH (Habbema и соавт., International Journal of Dermatology, 2017) отмечает, что единственный одобренный для ограниченных показаний аналог, это афамеланотид, прошедший полноценную оценку, тогда как нелегальные меланотаны сопряжены с рядом рисков, включая изменения пигментных образований кожи. Поскольку меланокортины влияют на сосудистый тонус, назальный путь не является для этого класса «более мягким» вариантом: он лишь делает поступившее количество менее предсказуемым. Подробности в руководствах по PT-141 и Melanotan II, а обзор предложения на рынке в материале о поставщиках PT-141.

Окситоцин, нонапептид, стал фактическим стандартом интраназального введения в социальной нейронауке: за два десятилетия опубликованы сотни рандомизированных исследований, где спрей использовался для оценки влияния на доверие, распознавание эмоций, социальное внимание и связанные показатели. Именно поэтому окситоцин, лучший материал для разговора о том, что назальный путь может и чего не может.

Фармакокинетическая часть вопроса исследовалась напрямую. В работе Striepens и соавторов (Scientific Reports, 2013) у здоровых добровольцев одновременно брали кровь и цереброспинальную жидкость после однократного интраназального введения окситоцина или плацебо, причём выборка была небольшой: окситоцин получили 11 человек, плацебо 4. Концентрации окситоцина достоверно возрастали и в плазме, и в ликворе, что подтверждает попадание части введённого пептида в центральные компартменты.

Критическая позиция изложена в разборе Leng и Ludwig (Biological Psychiatry, 2016). Авторы указывают, что до ликвора доходит лишь очень малая часть вводимых количеств, тогда как периферические концентрации достигают надфизиологических значений с потенциальным действием на желудочно-кишечный тракт, сердце и репродуктивную систему. Отсюда ключевое возражение: часть наблюдаемых поведенческих эффектов может быть опосредована периферически либо отражать нефармакологические механизмы, а публикуемые исследования редко включают контроль периферического действия и редко строят зависимость «доза, ответ».

К этому добавляется проблема воспроизводимости. Ранние эффекты часто не подтверждались в более крупных и более строгих повторениях, а метаанализы дают неоднородные результаты, зависящие от исхода, популяции и критериев включения. Для читателя это означает, что «окситоциновый спрей» не является примером хорошо доказанной назальной доставки с предсказуемым эффектом, несмотря на огромный объём литературы.

Структурированный обзор исследовательского поля приведён в материале по исследованиям окситоцина. Здесь важно подчеркнуть: окситоцин, это препарат с реальной фармакологической активностью, и его применение вне контролируемых исследований несёт риски, а не является безобидным экспериментом.

Сравнивать пути введения корректно только по набору параметров сразу, иначе любой из них выглядит лучше остальных. Ниже сведены характеристики, которые для пептидов имеют практическое значение.

Сопоставление с инъекцией сводится к обмену предсказуемости на удобство. Инъекция даёт известное поступившее количество и документированную фармакокинетику, что и объясняет, почему все зарегистрированные пептидные продукты из рассмотренной группы существуют в инъекционной форме. Назальная форма снимает барьер инвазивности и в теории добавляет центральный компонент доставки, но ценой разброса, который в исследовании превращается в шум, а вне исследования, в непредсказуемость.

Сопоставление с приёмом внутрь, напротив, в пользу назального пути почти для любого пептида: кишечные протеазы и метаболизм первого прохождения разрушают большинство незащищённых пептидных молекул, и преодоление этого требует специальных технологий формуляции. Подробнее эта тема разобрана в материале о биодоступности пероральных пептидов.

Итог прост: путь введения, это свойство конкретной молекулы и конкретной формуляции, а не универсальное улучшение. Для Семакса и Селанка назальный путь был заложен в разработку с самого начала. Для бремеланотида он был опробован и оставлен. Для MT-2 он просто не изучался. Одинаковый флакон со распылителем не означает одинакового уровня доказательств.

Первое ограничение, химическая стабильность. Пептид в водном растворе значительно менее стабилен, чем лиофилизированный порошок: возможны гидролиз пептидных связей, окисление чувствительных остатков, в частности метионина, который присутствует в последовательности Семакса, агрегация и адсорбция на стенках контейнера. Скорость этих процессов зависит от pH, температуры, доступа кислорода и света. Поэтому готовый к распылению раствор, это по определению форма с ограниченным сроком годности, а не стабильный запас.

Второе ограничение, микробиологическое. Многодозовый флакон контактирует со слизистой и воздухом, то есть требует либо консерванта, либо конструкции, исключающей обратный ток. Консерванты сами не нейтральны: например, бензалкония хлорид при длительном применении описан как фактор раздражения назальной слизистой. Исследовательские продукты, не произведённые по фармацевтическим стандартам, как правило не имеют валидированной системы консервации.

Третье ограничение, точность дозирования. Механический насос требует предварительного прокачивания, выдаёт заявленный объём только при достаточном усилии нажатия и теряет точность на остатке содержимого. Для исследовательских продуктов отсутствуют фармакопейные испытания однородности дозы, формы факела и размера капель, тогда как именно эти параметры определяют, какая часть раствора останется в преддверии носа, какая достигнет респираторной области, а какая обонятельной.

Четвёртое ограничение, качество исходного вещества. Без сертификата анализа и независимого подтверждения идентичности и чистоты неизвестны ни содержание целевого пептида, ни примеси, ни остаточные растворители, ни уровень эндотоксинов. Для слизистой это значимо: назальный путь нередко воспринимается как «более мягкий», хотя он контактирует с хорошо кровоснабжаемой тканью, напрямую связанной с околоносовыми структурами.

Пятое ограничение, профиль нежелательных эффектов. Локально описывают жжение, сухость, раздражение, чихание, стекание по глотке и привкус, иногда носовые кровотечения. Системные эффекты молекулы при этом никуда не исчезают: для меланокортинов это тошнота, покраснение лица и влияние на артериальное давление, для окситоцина, действие на периферические мишени. Юридический статус препаратов и пептидов различается между странами, и большинство рассмотренных соединений не одобрено для применения у человека. Этот раздел не содержит и не заменяет инструкции по применению; решения, касающиеся здоровья, принимаются только совместно с врачом.

Если расставить пять рассмотренных пептидов по уровню данных именно о назальном пути, картина получается следующей.

Из этой таблицы следует практический принцип: уровень доказательств привязан к связке «молекула плюс путь введения», а не к молекуле отдельно. Наличие назального спрея на рынке ничего не говорит о том, изучался ли этот путь для данного пептида у человека.

Что имеет смысл проверять исследователю до любого обсуждения применения: происхождение вещества и наличие сертификата анализа с независимым подтверждением чистоты, форму поставки (лиофилизат против готового раствора) и заявленные условия хранения, состав буфера и системы консервации, а также правовой статус соединения в своей юрисдикции. Ни один из этих пунктов не компенсирует отсутствие клинических данных.

Продуктовый вреж. Для справки ниже приведены назальные позиции AuraVia, доступные на момент подготовки материала. Это исследовательские продукты, не лекарственные средства, и не предназначены для применения человеком.

Цены приведены по данным поставщика и могут изменяться, актуальную стоимость следует смотреть на сайте поставщика. Упоминание продукта не является рекомендацией к применению и не подразумевает доказанной эффективности или безопасности.

Медицинский дисклеймер. Материал имеет исключительно образовательный характер и не является медицинской консультацией, диагнозом или назначением. Рассмотренные пептиды в большинстве стран классифицируются как вещества для исследовательского применения и не одобрены FDA или EMA для использования у человека, а их правовой статус различается между юрисдикциями. Доклинические данные, полученные на животных, не переносятся напрямую на человека. По любым вопросам, связанным со здоровьем, обращайтесь к квалифицированному медицинскому специалисту.