Peptidi per via intranasale: cosa è dimostrato e cosa non lo è

Lo spray nasale peptidico occupa una posizione particolare nel panorama dei peptidi di ricerca: è il formato che promette l'effetto di una molecola iniettabile senza ago e che, allo stesso tempo, solleva il maggior numero di domande metodologiche. Alcuni peptidi vengono proposti quasi esclusivamente in questa forma, altri sono passati dalla via nasale all'iniezione nel corso dello sviluppo clinico, altri ancora circolano in spray senza che esista un solo studio pubblicato su quella specifica formulazione.

La ragione per cui la mucosa nasale interessa i farmacologi è semplice. I peptidi sono molecole relativamente grandi, idrofile e sensibili alle proteasi: somministrati per bocca vengono in larga parte idrolizzati nel tratto gastrointestinale e metabolizzati al primo passaggio epatico. L'iniezione sottocutanea risolve il problema della biodisponibilità, ma è invasiva, richiede materiale sterile e una tecnica corretta. La cavità nasale offre invece un epitelio sottile e molto vascolarizzato, in contatto diretto con il circolo sistemico e, nella sua porzione superiore, con strutture nervose in comunicazione con il sistema nervoso centrale.

Da questa anatomia derivano due promesse distinte, che vengono quasi sempre confuse. La prima è un assorbimento sistemico rapido, senza effetto di primo passaggio. La seconda è un trasporto diretto naso-cervello capace di aggirare la barriera ematoencefalica. Sono meccanismi diversi, con livelli di prova molto diversi, e un prodotto che realizza il primo non realizza automaticamente il secondo.

Questo articolo esamina ciò che la ricerca documenta per i peptidi più frequentemente proposti in spray: Semax, Selank, PT-141 (bremelanotide), MT-2 (melanotan II) e ossitocina. Per ciascuno distinguiamo i dati preclinici da quelli umani, segnaliamo quando la formulazione studiata non corrisponde a quella in circolazione e riportiamo i limiti noti di variabilità, stabilità e conservazione.

Nota importante. Questo contenuto ha finalità esclusivamente informative ed educative. Non contiene dosaggi, numero di spruzzi, protocolli né indicazioni d'uso. La maggior parte dei peptidi citati non è approvata come medicinale nell'Unione Europea e il loro status legale varia da Paese a Paese. Per qualsiasi decisione riguardante la salute è necessario rivolgersi a un professionista sanitario qualificato.

La cavità nasale non è una superficie omogenea. La parte anteriore, dove si deposita la maggior parte del liquido erogato da uno spray convenzionale, è rivestita da un epitelio relativamente poco permeabile e fortemente esposta al flusso d'aria. La parte media e posteriore è coperta da epitelio respiratorio ciliato, molto vascolarizzato, dove avviene l'assorbimento sistemico. La porzione più alta, in prossimità della lamina cribrosa, ospita l'epitelio olfattivo, che rappresenta solo una piccola frazione della superficie totale e che è il bersaglio teorico del trasporto verso il cervello.

Questa distribuzione è decisiva. Le analisi sulla deposizione nasale mostrano che i dispositivi tradizionali raggiungono soprattutto le regioni anteriori e inferiori, e che il targeting della parte alta del naso richiede dispositivi e formulazioni specifici: è uno dei punti centrali della rassegna di Shrewsbury sullo upper nasal space, che discute come la deposizione nella porzione superiore possa essere l'obiettivo ottimale sia per le grandi molecole sia per alcuni vaccini.

Una volta depositato, il peptide incontra tre ostacoli. Il primo è la barriera epiteliale: le molecole grandi e idrofile attraversano con difficoltà le giunzioni serrate. Il secondo è la degradazione enzimatica: la mucosa nasale contiene aminopeptidasi e altre proteasi. Il terzo è la clearance mucociliare: il muco viene continuamente rinnovato e trasportato verso il rinofaringe, dove viene deglutito, riducendo il tempo di contatto disponibile per l'assorbimento.

Il risultato, descritto da Illum nella sua rassegna sulla somministrazione nasale, è che la via nasale funziona bene per molecole piccole e lipofile, mentre per i peptidi di dimensioni maggiori la biodisponibilità resta tipicamente nell'ordine di pochi punti percentuali o meno in assenza di tecnologie dedicate. Da qui l'interesse per i promotori di assorbimento e i sistemi bioadesivi, come il chitosano o gli alchil-saccaridi, studiati proprio per aumentare permeabilità e tempo di residenza.

Due conseguenze pratiche meritano attenzione. Un peptide più piccolo ha in genere un vantaggio su uno più grande, a parità di formulazione. E una soluzione peptidica preparata senza promotori di assorbimento, senza controllo del pH e senza un dispositivo di erogazione calibrato non riproduce le condizioni degli studi pubblicati, anche quando contiene la stessa molecola.

Il trasporto diretto dal naso al cervello è un meccanismo reale, descritto in dettaglio nella rassegna di Lochhead e Thorne sulla somministrazione intranasale di biologici al sistema nervoso centrale. Due vie sono state identificate: la via olfattiva, che segue i fasci dei nervi olfattivi attraverso la lamina cribrosa verso il bulbo olfattivo, e la via trigeminale, che accompagna le ramificazioni del nervo trigemino verso il tronco encefalico. Il trasporto avviene in larga parte lungo gli spazi extracellulari perineurali e perivascolari, più che attraverso l'interno degli assoni, il che spiega perché possa essere relativamente rapido.

Nell'uomo la prova storica più citata è il lavoro di Born e colleghi pubblicato su Nature Neuroscience nel 2002. Somministrando per via nasale vasopressina, insulina e un analogo MSH/ACTH(4-10) a volontari, gli autori hanno osservato un aumento delle concentrazioni nel liquido cerebrospinale senza un aumento proporzionale nel sangue, risultato compatibile con un accesso che non passa dal circolo sistemico. È il riferimento che ha reso credibile l'idea di somministrare neuropeptidi per via nasale.

Il quadro si è però complicato. Striepens e colleghi, in uno studio con campionamento combinato di sangue e liquido cerebrospinale, hanno osservato che dopo somministrazione intranasale di ossitocina le concentrazioni plasmatiche raggiungono il picco a circa 15 minuti, mentre nel liquor servono fino a 75 minuti per raggiungere un livello significativo, e che non esiste correlazione tra le concentrazioni plasmatiche e quelle liquorali. In altre parole, misurare il plasma non dice nulla su quanto peptide è arrivato al cervello.

La lettura più critica è quella di Leng e Ludwig, che in un contributo su Biological Psychiatry hanno argomentato come solo una porzione molto limitata dell'ossitocina applicata sembri raggiungere il liquido cerebrospinale, mentre le concentrazioni periferiche salgono a livelli sovrafisiologici, con possibili effetti su bersagli diversi dal cervello. Gli autori invitano esplicitamente a una maggiore prudenza metodologica nell'interpretare gli effetti comportamentali osservati.

La sintesi onesta è questa: la via naso-cervello esiste, è meglio caratterizzata nei modelli animali che nell'uomo, e nell'uomo trasferisce una frazione piccola della dose applicata. Ogni affermazione secondo cui uno spray nasale consegnerebbe un peptide direttamente al cervello in modo efficiente va considerata non dimostrata.

Il Semax è un eptapeptide sintetico (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) derivato dal frammento 4-10 dell'ormone adrenocorticotropo e stabilizzato all'estremità C-terminale dal tripeptide Pro-Gly-Pro. La letteratura lo descrive come privo di attività ormonale corticotropa, ed è proprio la stabilizzazione a renderlo più resistente alle peptidasi rispetto al frammento nativo. È una delle poche molecole di questa famiglia studiata in modo sistematico per via intranasale.

Sul versante preclinico, Eremin e colleghi hanno riportato che il Semax attiva sistemi dopaminergici e serotoninergici cerebrali nei roditori: nello studio pubblicato su Neurochemical Research, il livello extracellulare di acido 5-idrossiindolacetico nello striato è aumentato fino al 180% nell'arco di una a quattro ore dopo la somministrazione. Altri lavori hanno descritto una modulazione del sistema BDNF/trkB ippocampale. Si tratta di dati su animali, che indicano un meccanismo plausibile ma non un effetto clinico.

Sul versante umano, uno studio di risonanza magnetica funzionale in stato di riposo pubblicato in Doklady Biological Sciences ha confrontato gli effetti di Semax e Selank somministrati per via intranasale a volontari sani, descrivendo modificazioni della connettività funzionale in circuiti che includono l'amigdala. È un segnale biologico misurabile, non una dimostrazione di beneficio clinico.

Il Selank, trattato in dettaglio nella sua monografia, è un eptapeptide analogo della tuftsina endogena (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro). Lo studio clinico più citato, pubblicato da Zozulia e colleghi, ha confrontato in 62 pazienti con disturbo d'ansia generalizzato e nevrastenia il Selank (30 pazienti) con la medazepam, una benzodiazepina (32 pazienti): l'effetto ansiolitico è stato descritto come simile, con in aggiunta effetti antiastenici e psicostimolanti per il Selank. Il campione è piccolo e il disegno non prevedeva un braccio placebo. Chi vuole mettere a confronto i due profili può consultare il nostro confronto tra Selank e Semax.

Due limiti vanno dichiarati. Primo: la quasi totalità di questa letteratura è di origine russa, spesso in lingua russa, con replicazioni indipendenti scarse e campioni ridotti. Secondo: Semax e Selank sono descritti come farmaci registrati in Russia in formulazione nasale, ma questa registrazione non ha equivalenti nell'Unione Europea, in Italia o negli Stati Uniti, e non implica che le valutazioni di efficacia e sicurezza richieste da EMA, AIFA o FDA siano state condotte.

La storia del bremelanotide è il caso più istruttivo di questo articolo, perché mostra che la variabilità dell'assorbimento nasale non è soltanto un problema di efficacia: può diventare un problema di sicurezza. Il PT-141, o bremelanotide, è un analogo peptidico dell'alfa-MSH che agisce come agonista dei recettori della melanocortina, con interesse particolare per il recettore MC4.

Le prime valutazioni cliniche nell'uomo sono state condotte proprio per via intranasale. Diamond e colleghi hanno pubblicato sul Journal of Sexual Medicine uno studio in doppio cieco, controllato con placebo e con disegno crossover, condotto su 18 donne in premenopausa con disturbo dell'eccitazione sessuale, che ricevevano una singola somministrazione intranasale di bremelanotide o placebo in sessioni ambulatoriali. Tra le partecipanti che avevano avuto un rapporto nelle 24 ore successive, una proporzione significativamente maggiore si è dichiarata soddisfatta del proprio livello di eccitazione dopo bremelanotide rispetto al placebo.

Il problema è emerso sul piano farmacocinetico e pressorio. La documentazione dello sviluppo clinico descrive una variabilità rilevante delle concentrazioni plasmatiche di picco e dell'area sotto la curva con la somministrazione intranasale, mentre la via sottocutanea produceva picchi molto più ristretti e prevedibili. Gli aumenti di pressione arteriosa e gli eventi gastrointestinali osservati con la forma nasale sono stati ricondotti principalmente a concentrazioni plasmatiche elevate in un sottogruppo di partecipanti, conseguenza dell'assorbimento nasale irregolare. Questa ricostruzione proviene dalla documentazione del programma di sviluppo e non da una pubblicazione indipendente, e va letta come tale.

Che gli agonisti MC4 possano aumentare la pressione arteriosa è invece documentato nella letteratura peer-reviewed: White e colleghi, su Journal of Hypertension, hanno impiegato il monitoraggio ambulatoriale della pressione per rilevare aumenti pressori piccoli e transitori, accompagnati da riduzioni della frequenza cardiaca, dopo bremelanotide somministrato per via sottocutanea. Lo studio ha portato a prevedere un monitoraggio pressorio ambulatoriale nelle fasi successive di sviluppo.

Lo sviluppo è dunque proseguito per via sottocutanea, e il prodotto approvato dalla FDA nel 2019 è un iniettore sottocutaneo monouso. Nessuna formulazione nasale di bremelanotide è approvata. Gli spray nasali di PT-141 in circolazione riproducono quindi la via che è stata lasciata da parte proprio per ragioni di sicurezza, con il rischio di esposizioni poco prevedibili. Chi cerca il contesto commerciale della molecola lo trova nella nostra panoramica sulla reperibilità del PT-141.

Il MT-2, o melanotan II, è un analogo ciclico dell'alfa-MSH, agonista non selettivo dei recettori della melanocortina, con affinità che include il recettore MC1 coinvolto nella pigmentazione cutanea. È la molecola per cui il divario tra ciò che viene venduto e ciò che è stato studiato è più ampio: la letteratura clinica e farmacocinetica disponibile riguarda in prevalenza la via parenterale, mentre per le formulazioni in spray nasale non esiste una documentazione farmacocinetica pubblicata di qualità comparabile.

Questo significa che, per uno spray nasale di MT-2, non è possibile stimare né quanta molecola venga assorbita, né con quale variabilità, né quale esposizione sistemica ne derivi. L'analogia con il bremelanotide è diretta: due agonisti melanocortinici, stessa famiglia, stesso tipo di irregolarità di assorbimento attesa. La differenza è che per il bremelanotide esistono dati che hanno portato a cambiare via di somministrazione, mentre per il MT-2 non esistono dati equivalenti.

Sul piano della sicurezza, la letteratura riporta segnalazioni di nausea, arrossamento cutaneo, comparsa o modificazione di lesioni pigmentate ed eventi più gravi descritti in singoli casi, tra cui quadri di rabdomiolisi e di danno renale. Nel 2025 è stato pubblicato sull'International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery un case report che descrive una donna di 22 anni che ha sviluppato una massa nella regione del mascellare anteriore, risultata all'esame istologico un melanoma maligno mucoso, dopo l'uso di uno spray nasale di MT-2 per finalità abbronzanti.

Questo caso va interpretato con rigore. Un singolo case report non stabilisce un rapporto di causalità: documenta un'associazione temporale e segnala un'ipotesi che richiede ulteriori indagini. Gli autori stessi sottolineano che il MT-2 non è autorizzato e non è stato testato in modo completo, per cui l'entità e la natura degli effetti indesiderati restano in larga parte sconosciute.

Da notare anche il piano normativo: la letteratura ricorda che la vendita di melanotan II come prodotto abbronzante è illegale nel Regno Unito e in numerosi altri Paesi. L'uso non autorizzato per modificare la pigmentazione cutanea è stato descritto come diffuso in contesti di fitness, il che rende la sorveglianza degli eventi avversi particolarmente difficile.

L'ossitocina è un nonapeptide ciclico endogeno, prodotto nell'ipotalamo e rilasciato dalla neuroipofisi. A differenza degli altri peptidi trattati qui, esiste in forma di medicinale autorizzato: le preparazioni parenterali sono approvate da decenni per indicazioni ostetriche. La formulazione intranasale, invece, è diventata il cavallo di battaglia della ricerca sulla cognizione sociale, con centinaia di studi pubblicati su fiducia, riconoscimento delle emozioni e comportamento prosociale. La nostra sintesi della ricerca sull'ossitocina approfondisce questo filone.

È anche il peptide che ha prodotto il dibattito metodologico più severo, e per una ragione precisa: è l'unico per cui disponiamo di misure dirette di quanto arriva al liquido cerebrospinale nell'uomo. Lo studio di Striepens e colleghi, con campionamento combinato di sangue e liquor, ha mostrato un aumento delle concentrazioni in entrambi i compartimenti dopo somministrazione intranasale, ma con cinetiche sfasate (picco plasmatico intorno ai 15 minuti, livello liquorale significativo fino a 75 minuti) e senza alcuna correlazione tra i due.

Leng e Ludwig hanno portato questo argomento alle sue conseguenze: se solo una frazione molto piccola dell'ossitocina applicata raggiunge il liquido cerebrospinale, mentre le concentrazioni periferiche diventano sovrafisiologiche, allora gli effetti osservati potrebbero in parte dipendere da bersagli periferici, tra cui tratto gastrointestinale, cuore e apparato riproduttivo, e non solo da un'azione centrale. Il loro invito è a uno scetticismo esplicito, in particolare verso studi con campioni piccoli e analisi non preregistrate.

A questo si è aggiunta una più generale difficoltà di replicazione: molti effetti comportamentali descritti nei primi anni non sono stati confermati in studi più ampi e meglio controllati, e il campo ha progressivamente adottato standard più stringenti su preregistrazione, dimensione campionaria e misure di esposizione.

La conclusione utile per il lettore è che l'ossitocina intranasale è, allo stesso tempo, il peptide nasale meglio studiato e quello che dimostra con maggiore chiarezza i limiti della via nasale. Nessuna preparazione in spray nasale è autorizzata per indicazioni neuropsichiatriche nell'Unione Europea, e l'uso al di fuori di un protocollo di ricerca non trova sostegno nelle prove disponibili.

Confrontare le tre vie su un unico criterio porta fuori strada. La via nasale non è semplicemente una versione più debole dell'iniezione, né una versione migliore della via orale: ha un profilo proprio, con vantaggi reali e svantaggi che si concentrano sul controllo dell'esposizione.

Il vantaggio più solido della via nasale è di evitare sia la degradazione gastrointestinale sia il primo passaggio epatico, con un assorbimento potenzialmente rapido e senza ago. Il suo svantaggio strutturale è la variabilità: ciò che viene effettivamente assorbito dipende dalla deposizione nella cavità, dallo stato della mucosa, dalla congestione, dalla presenza di rinite o infezioni respiratorie, dal volume erogato e da fattori individuali di anatomia nasale.

La via sottocutanea resta il riferimento quando serve un'esposizione riproducibile: è la ragione per cui la maggior parte dei peptidi arrivati all'approvazione regolatoria è iniettabile, bremelanotide compreso. La via orale, per i peptidi non modificati, è la più penalizzata in termini di biodisponibilità, che resta in genere molto bassa in assenza di tecnologie di protezione; il tema è trattato nel nostro approfondimento sulla biodisponibilità dei peptidi per via orale.

Una lettura trasversale della tabella suggerisce un criterio semplice per valutare un'affermazione su uno spray peptidico: chiedersi se esiste uno studio condotto su quella via e su quella formulazione. Nella maggior parte dei casi la risposta è no, e i dati citati provengono da studi su animali o su una via diversa.

Il primo limite è la variabilità di deposizione. Un dispositivo spray produce un cono di goccioline la cui distribuzione dipende dall'orientamento del flacone, dalla forza di attuazione, dalla posizione della testa e dalla geometria individuale delle fosse nasali. Parte del liquido si deposita nella regione anteriore, da cui l'assorbimento è scarso, parte cola verso l'esterno, parte viene deglutita dopo trasporto mucociliare. Sono differenze difficili da controllare e difficili da misurare.

Il secondo limite è lo stato della mucosa. Una congestione, una rinite allergica, un'infezione respiratoria o un uso cronico di decongestionanti modificano la vascolarizzazione, lo spessore del muco e la funzione ciliare, e quindi l'assorbimento. Lo stesso prodotto, nella stessa persona, può comportarsi diversamente in giorni diversi.

Il terzo limite è la stabilità chimica. In soluzione acquosa i peptidi sono soggetti a idrolisi, ossidazione, deamidazione e aggregazione, con cinetiche che dipendono dalla sequenza, dal pH, dalla temperatura e dall'esposizione alla luce. Il Semax, per esempio, contiene una metionina, residuo sensibile all'ossidazione. Un prodotto multidose aperto e utilizzato nel tempo pone inoltre un problema di contaminazione microbica, che nei medicinali autorizzati viene affrontato con conservanti e con studi di stabilità in uso: elementi normalmente assenti nei materiali destinati alla ricerca.

Il quarto limite riguarda la qualità analitica. Un peptide per uso di ricerca non è accompagnato dalle garanzie di identità, purezza, contenuto, sterilità e assenza di endotossine previste per un medicinale. Senza un certificato di analisi riferito al lotto specifico, non è possibile sapere cosa contenga realmente il flacone, e l'eventuale presenza di impurezze peptidiche correlate resta sconosciuta.

Il quinto limite è la non comparabilità tra prodotti. Il volume erogato per attuazione, la concentrazione, il pH, gli eccipienti e la presenza o assenza di promotori di assorbimento variano da prodotto a prodotto. Due spray contenenti nominalmente lo stesso peptide non sono intercambiabili, e i dati pubblicati su una formulazione non si trasferiscono a un'altra.

Per queste ragioni non forniamo in questo articolo indicazioni su quantità, frequenza, numero di erogazioni o condizioni di conservazione. Le indicazioni di conservazione pertinenti sono quelle riportate dal fornitore per il lotto specifico, e qualsiasi questione relativa all'uso umano va discussa con un professionista sanitario.

Riassumere lo stato regolatorio è il modo più rapido per riportare il tema su basi concrete. La tabella seguente confronta, per ciascun peptide trattato, la via effettivamente studiata nei lavori pubblicati e lo stato di autorizzazione nell'Unione Europea e negli Stati Uniti.

Formati presenti in catalogo. A titolo puramente informativo e senza alcuna indicazione d'uso, i due spray nasali peptidici attualmente disponibili in catalogo presso AuraVia sono il Semax 10mg Nasal Spray (44,99 EUR) e il MT-2 (Melanotan II) 10mg Nasal Spray (39,99 EUR). Si tratta di materiali destinati alla ricerca, non di medicinali: non sono accompagnati da indicazioni terapeutiche e non sono destinati all'uso sull'essere umano. I prezzi riportati possono variare nel tempo. Il contesto commerciale e le differenze tra fornitori per il Semax sono trattati nella nostra panoramica sulla reperibilità del Semax.

Sul piano legale, lo status di questi prodotti varia in modo significativo da Paese a Paese. In diversi ordinamenti la vendita per uso umano è vietata, mentre la cessione come reagente di ricerca è tollerata a condizioni precise; in altri la detenzione stessa può essere soggetta a restrizioni. La responsabilità di verificare la normativa applicabile resta dell'acquirente.

Avvertenza medica. Questo articolo ha finalità esclusivamente informative ed educative e non costituisce un consiglio medico. I peptidi descritti, con l'eccezione delle forme parenterali di ossitocina e della forma iniettabile di bremelanotide, non sono medicinali autorizzati e non devono essere utilizzati sull'essere umano. Gran parte delle prove citate deriva da studi preclinici o da studi clinici di dimensioni ridotte, che non consentono conclusioni sull'efficacia o sulla sicurezza. Prima di qualsiasi decisione riguardante la salute è indispensabile consultare un medico o un farmacista.