Peptides en spray nasal : absorption, passage nez-cerveau et niveau de preuve

Un peptide est une petite chaîne d'acides aminés, et c'est précisément ce qui le rend fragile. Avalé, il rencontre l'acidité gastrique, puis des protéases intestinales conçues pour découper exactement ce type de liaison, puis le foie, qui métabolise une partie de ce qui a franchi la barrière intestinale. Pour la grande majorité des peptides non modifiés, la fraction qui atteint la circulation sous forme intacte est donc très faible. Ce problème est détaillé dans notre article sur la biodisponibilité des peptides par voie orale.

L'injection résout ce problème en contournant le tube digestif, mais elle impose du matériel stérile, une reconstitution, une gestion des déchets et une barrière psychologique réelle. D'où l'intérêt ancien de la pharmacie galénique pour les muqueuses : nasale, buccale, sublinguale, rectale. La muqueuse nasale présente plusieurs avantages concrets. Elle est mince, très vascularisée, facilement accessible, et le sang qui en provient ne traverse pas le foie avant d'atteindre la circulation générale. Il n'y a donc pas d'effet de premier passage hépatique.

À cela s'ajoute un argument anatomique propre au nez : la partie haute de la cavité nasale est la seule région du corps où des neurones sont directement en contact avec l'environnement extérieur. Cette particularité a nourri l'hypothèse d'un accès privilégié au système nerveux central, qui est précisément l'argument avancé pour les peptides dits nootropiques comme le Semax ou le Selank.

Ce n'est pas un concept marginal. Plusieurs médicaments peptidiques autorisés depuis des décennies existent en spray ou solution nasale, notamment la desmopressine, la calcitonine de saumon, la nafaréline ou la buséréline. Ces exemples montrent que la voie nasale est pharmaceutiquement viable pour des peptides de petite taille, à condition d'une formulation contrôlée et d'un dossier clinique. La question posée dans cet article est différente : que vaut cette voie pour les peptides de recherche que l'on rencontre aujourd'hui sous forme de spray ?

Cet article est strictement éducatif. Il ne contient aucun dosage, aucun protocole et ne remplace pas l'avis d'un professionnel de santé.

Deux trajets anatomiques sont décrits pour expliquer un passage direct de la cavité nasale vers le système nerveux central, sans passer par la circulation sanguine ni franchir la barrière hémato-encéphalique. Le premier est le trajet olfactif : au niveau de l'épithélium olfactif, des espaces périneuraux accompagnent les filets nerveux à travers la lame criblée de l'ethmoïde et débouchent dans les espaces liquidiens entourant le bulbe olfactif. Le second est le trajet trigéminal, qui emprunte les branches du nerf trijumeau et donne un accès plutôt orienté vers le tronc cérébral.

La revue de référence de Lisbeth Illum, publiée dans le Journal of Pharmacy and Pharmacology, posait déjà la question dans son titre : le transport nez-cerveau est-il une réalité chez l'humain ? Sa conclusion était prudemment positive, en s'appuyant sur des analyses pharmacocinétiques et des prélèvements de liquide céphalo-rachidien, tout en soulignant la difficulté de séparer ce qui arrive par voie directe de ce qui arrive par la circulation générale. Vingt ans plus tard, une revue de 2025 publiée dans Translational Neurodegeneration dresse le même constat : le mécanisme est réel, mais son rendement reste modeste et sa quantification chez l'humain demeure un obstacle méthodologique majeur.

Un point est particulièrement important pour interpréter la littérature : la proportion de la cavité nasale occupée par l'épithélium olfactif est bien plus faible chez l'humain que chez le rongeur, et la géométrie nasale humaine rend cette zone plus difficile à atteindre par un spray classique. Une grande partie des résultats spectaculaires de passage nez-cerveau provient de modèles murins dans lesquels l'anatomie favorise mécaniquement le dépôt olfactif. L'extrapolation à l'humain n'est donc pas automatique.

Les revues consacrées à l'administration intranasale de protéines et de peptides, comme celle de Meredith, Salameh et Banks dans The AAPS Journal, insistent sur un autre élément : la masse moléculaire compte. Plus la molécule est grosse, plus le passage diminue, ce qui explique que les candidats les plus crédibles pour cette voie soient de petits peptides plutôt que des protéines entières. Les peptides discutés dans cet article se situent globalement dans cette plage de faible masse moléculaire.

En pratique, il faut retenir une nuance que le marketing efface souvent : une partie de l'effet observé après un spray nasal peut tout simplement venir d'une absorption sanguine locale, suivie d'une distribution classique. L'existence d'une voie directe nez-cerveau ne signifie pas qu'elle est la voie principale pour une molécule donnée.

La cavité nasale est un milieu hostile pour un peptide. La muqueuse est recouverte d'un mucus en déplacement permanent vers le pharynx sous l'action des cils : c'est la clairance mucociliaire, qui évacue en quelques minutes une bonne part de ce qui est déposé. Ce qui est dégluti rejoint alors le tube digestif, où le peptide subit le sort décrit plus haut. S'y ajoutent des peptidases présentes dans la muqueuse nasale elle-même, ainsi que des jonctions serrées qui limitent le passage paracellulaire des molécules hydrophiles.

Le volume administrable est également contraint. La cavité nasale n'accepte qu'un faible volume par narine avant que l'excédent ne s'écoule ou ne soit dégluti, ce qui plafonne mécaniquement la quantité délivrée et rend la concentration de la solution déterminante. Cette contrainte explique pourquoi les formulations nasales pharmaceutiques sont développées avec un dispositif de pulvérisation précis, un volume par actionnement calibré et des études de dépôt dédiées.

La conséquence est une biodisponibilité généralement faible et surtout variable. Les facteurs qui la font bouger sont nombreux et largement hors de contrôle : rhinite allergique, infection virale, congestion, cloison déviée, usage de vasoconstricteurs, position de la tête, profondeur de l'inspiration au moment de la pulvérisation, voire simple sécheresse de la muqueuse. Deux administrations identiques chez la même personne peuvent donner des expositions sensiblement différentes.

C'est pour contourner ces limites que la recherche galénique travaille sur des stratégies d'amélioration : modulateurs de jonctions serrées, peptides vecteurs de pénétration, nanoparticules lipidiques, systèmes mucoadhésifs qui prolongent le temps de contact, ou dispositifs ciblant spécifiquement la zone olfactive haute. Ces approches sont décrites dans les revues récentes comme des pistes prometteuses, mais la plupart restent au stade préclinique ou de développement pharmaceutique précoce.

Autrement dit : la voie nasale n'est pas une version simplifiée de l'injection. C'est une voie à part entière, avec sa propre pharmacocinétique, qui exige une formulation sérieuse pour être reproductible. Un spray improvisé à partir d'une poudre reconstituée ne reproduit pas les conditions d'un médicament nasal développé pour cette voie.

Le Semax est un heptapeptide (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) dérivé du fragment 4-10 de l'ACTH, conçu pour conserver les effets neurotropes sans l'activité hormonale corticotrope. Il a été développé en Russie et commercialisé d'emblée sous forme de solution nasale, ce qui en fait l'exemple le plus abouti d'un peptide pensé dès l'origine pour la voie intranasale. Selon le registre national russe des médicaments, le Semax y est enregistré comme médicament sur prescription, avec des indications neurologiques et cérébrovasculaires, et il figure sur la liste russe des médicaments vitaux et essentiels. Ce statut n'a pas d'équivalent occidental : ni la FDA ni l'EMA n'ont évalué ni autorisé la molécule.

Sur le plan préclinique, le travail de Dolotov et collègues publié dans Brain Research est souvent cité parce qu'il relie l'administration intranasale à un mécanisme : chez le rat, le Semax administré par le nez modifie l'expression du BDNF et de son récepteur trkB dans l'hippocampe. C'est une donnée mécanistique chez l'animal, pas une démonstration d'efficacité clinique.

Côté humain, la référence la plus connue est l'étude de Gusev, Skvortsova et collègues publiée en 1997 dans le Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, qui a évalué le Semax à la phase aiguë d'un accident vasculaire cérébral ischémique hémisphérique chez 30 patients, comparés à 80 patients traités de façon conventionnelle. Les auteurs décrivent une influence favorable sur la régression des déficits neurologiques, notamment moteurs, avec un suivi électrophysiologique. Les limites sont évidentes et doivent être énoncées : groupe contrôle non randomisé, absence d'insu, effectif réduit, publication en russe et absence de réplication indépendante dans la littérature occidentale.

Le Selank suit une trajectoire parallèle. C'est un heptapeptide analogue de la tuftsine (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro), également enregistré en Russie sous forme de solution nasale et positionné comme anxiolytique. L'essai le plus cité, publié en 2008 dans la même revue russe, a comparé le Selank au médazépam, une benzodiazépine, chez 62 patients présentant un trouble anxieux généralisé ou une neurasthénie : 30 patients sous Selank et 32 sous médazépam. Les auteurs rapportent un effet anxiolytique comparable sur les échelles psychométriques, avec en plus un effet antiasthénique. Là encore, il s'agit d'un petit essai à comparateur actif, sans bras placebo, sans réplication indépendante connue.

Si vous hésitez entre ces deux molécules sur le plan pharmacologique, notre comparaison dédiée Selank vs Semax détaille les différences de cibles et de profils. Le point à retenir ici est spécifique à la voie d'administration : ce sont les deux seuls peptides de ce groupe pour lesquels la forme nasale correspond à une forme pharmaceutique réellement enregistrée quelque part, et non à un bricolage galénique.

Le PT-141 (bremelanotide) et le Melanotan II sont deux analogues de l'alpha-MSH agissant sur les récepteurs mélanocortines. Le MT-2 est un agoniste peu sélectif, dont l'effet pigmentant passe par le récepteur MC1R. Le bremelanotide est un métabolite cyclique du MT-2, développé pour son action centrale sur la sexualité, principalement via le récepteur MC4R. Leurs destins réglementaires n'ont rien de comparable.

Le bremelanotide a bien commencé par la voie nasale. L'étude de Diamond et collègues, publiée dans The Journal of Sexual Medicine en 2006, est un essai croisé en double insu chez 18 femmes non ménopausées présentant un trouble de l'excitation sexuelle, avec une dose intranasale unique comparée au placebo. Les résultats étaient partiellement positifs : davantage de femmes rapportaient un désir sexuel modéré ou élevé après le produit actif qu'après le placebo, mais la mesure objective de la réponse vasculaire vaginale n'était pas significativement modifiée.

La forme intranasale a ensuite été abandonnée. Le promoteur a rapporté des hausses de pression artérielle chez une partie des participantes, associées à une variabilité importante des concentrations plasmatiques obtenues par le nez, certaines personnes se retrouvant exposées à des niveaux supérieurs à ceux nécessaires. Le développement a donc été réorienté vers l'injection sous-cutanée, qui permet une exposition plus reproductible, et c'est sous cette forme que le bremelanotide a finalement été autorisé aux États-Unis en 2019 pour le trouble du désir sexuel hypoactif chez la femme non ménopausée.

La question cardiovasculaire est restée surveillée même après le changement de voie. L'étude de White et collègues publiée dans le Journal of Hypertension en 2017 a utilisé la mesure ambulatoire de la pression artérielle chez 397 femmes non ménopausées, normotendues ou hypertendues contrôlées, recevant trois doses de bremelanotide par voie sous-cutanée ou un placebo : des augmentations faibles et transitoires de la pression artérielle ambulatoire, accompagnées d'une baisse de la fréquence cardiaque, ont été détectées. Dans la synthèse de sécurité de l'ensemble du programme publiée en 2022 par Clayton et collègues, portant sur plus de 3 500 participants répartis dans 43 études, deux événements cardiovasculaires graves sont rapportés, dont un accident vasculaire cérébral chez une femme de 40 ans ayant reçu du bremelanotide par voie intranasale. Un cas isolé ne démontre pas de causalité, mais il illustre pourquoi la variabilité d'exposition par voie nasale a été jugée problématique pour une molécule ayant un effet vasculaire.

Le MT-2, lui, n'a jamais fait l'objet d'un développement clinique abouti, et aucune autorité n'a autorisé de forme nasale. Les sprays bronzants à base de MT-2 circulent hors de tout cadre pharmaceutique. La littérature médicale récente en signale les conséquences possibles : un rapport de cas publié en 2025 dans l'International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery décrit un mélanome malin muqueux du maxillaire antérieur chez une femme de 22 ans après usage d'un spray nasal de MT-2. Un rapport de cas ne prouve pas un lien causal, mais il s'inscrit dans une série de signalements dermatologiques (naevus atypiques, naevus éruptifs, évolutions mélanocytaires) associés à l'usage non médical de ces produits. Pour un agoniste qui stimule par définition les mélanocytes, c'est un signal qui mérite d'être pris au sérieux. Nous abordons la question des sources et de la qualité des produits dans notre article sur les fournisseurs de PT-141.

L'ocytocine est, de très loin, le peptide intranasal le plus étudié en neurosciences humaines. Des centaines d'essais ont exploré ses effets sur la cognition sociale, la confiance, la reconnaissance des émotions ou l'anxiété sociale. C'est aussi, pour cette raison, le cas d'école qui montre le mieux les difficultés méthodologiques de la voie nasale. Les enjeux spécifiques à cette molécule sont développés dans notre dossier sur la recherche sur l'ocytocine.

La question centrale a longtemps été simple : l'ocytocine pulvérisée dans le nez arrive-t-elle dans le cerveau ? Une étude publiée dans Scientific Reports en 2013 par Striepens et collègues a apporté un élément direct en prélevant à la fois du sang et du liquide céphalo-rachidien chez des patients devant subir une ponction lombaire pour raison médicale. Les concentrations ont augmenté dans les deux compartiments, avec une cinétique dissociée : un pic plasmatique précoce, environ un quart d'heure après l'administration, alors que l'augmentation dans le liquide céphalo-rachidien n'atteignait un niveau significatif que bien plus tard, autour de 75 minutes. Surtout, aucune corrélation n'était observée entre les concentrations plasmatiques et celles du liquide céphalo-rachidien.

Ce dernier point est important et souvent mal interprété. Il signifie qu'un dosage sanguin ne permet pas de déduire ce qui se passe dans le cerveau, et donc qu'une bonne partie des travaux ayant utilisé l'ocytocine plasmatique comme marqueur de l'activité centrale repose sur une inférence fragile. C'est l'un des arguments développés par Gareth Leng et Mike Ludwig dans leur article de Biological Psychiatry, au titre explicite, qui critique à la fois la fiabilité de certaines méthodes de dosage, l'absence de véritables études dose-réponse et la tendance du champ à conclure trop vite.

La réponse de la communauté a été constructive. La revue de Quintana et collègues publiée dans Molecular Psychiatry en 2021 fait le point : elle soutient que les données convergentes issues de la recherche humaine et animale appuient des effets fonctionnellement pertinents de la voie intranasale, tout en reconnaissant que le champ est allé trop vite et en listant les correctifs nécessaires, à savoir le préenregistrement des protocoles, la puissance statistique, l'interprétation des résultats non significatifs, la question du dosage et celle des différences liées au sexe.

La leçon dépasse l'ocytocine. Sur le peptide nasal le mieux financé et le plus étudié au monde, il a fallu une quinzaine d'années pour établir les bases pharmacocinétiques et méthodologiques. Pour des peptides disposant de quelques dizaines d'articles, souvent précliniques, le niveau d'incertitude est nécessairement bien supérieur.

Comparer ces trois voies n'a de sens qu'en distinguant ce qui relève de la pharmacologie et ce qui relève du confort. L'injection sous-cutanée reste la référence en termes de reproductibilité de l'exposition. La voie nasale gagne en acceptabilité ce qu'elle perd en précision. La voie orale, pour un peptide non modifié, est la plus pénalisée.

Un point mérite d'être souligné dans ce tableau : la colonne nasale n'est pas intrinsèquement inférieure, elle est moins maîtrisée. Les médicaments nasaux peptidiques autorisés le prouvent, puisqu'ils obtiennent une reproductibilité acceptable grâce à un dispositif calibré et à des études de dépôt. La différence entre un spray nasal pharmaceutique et un spray reconstitué artisanalement ne porte donc pas sur la molécule, mais sur tout ce qui l'entoure.

L'histoire du bremelanotide illustre parfaitement le compromis : la voie nasale était plus confortable, mais c'est la voie sous-cutanée, moins agréable, qui a permis d'obtenir une exposition suffisamment prévisible pour franchir l'évaluation réglementaire.

La première limite est la variabilité d'exposition, déjà évoquée. Elle a une conséquence directe sur l'interprétation des témoignages : avec une absorption qui dépend de l'état de la muqueuse et du geste, deux personnes utilisant le même produit peuvent recevoir des quantités réellement différentes. Cela rend les retours d'expérience peu informatifs et complique la détection d'effets indésirables liés à une surexposition ponctuelle.

La deuxième limite est la stabilité chimique. En solution aqueuse, un peptide est exposé à l'hydrolyse des liaisons peptidiques, à l'oxydation de certains résidus, notamment la méthionine et le tryptophane, à la désamidation, et parfois à l'agrégation. Ces réactions dépendent du pH, de la température, de la présence d'oxygène et de la lumière. Un flacon de spray est, de ce point de vue, un contenant exigeant : il est ouvert à l'air à chaque utilisation, manipulé à température ambiante et conservé plusieurs semaines. Une solution peptidique nasale correctement formulée comporte donc un système tampon, parfois un antioxydant, et une stratégie de contrôle microbiologique.

Ce qui amène la troisième limite, la contamination microbiologique. Un flacon multidose non conservé et en contact répété avec la muqueuse nasale présente un risque de colonisation. Les formulations pharmaceutiques utilisent soit un conservateur, soit un dispositif sans conservateur avec valve stérilisante. Ces conservateurs ont eux-mêmes un historique de discussion sur la tolérance ciliaire nasale, ce qui montre à quel point la galénique nasale est un sujet technique à part entière.

La quatrième limite concerne la tolérance locale. L'usage répété d'un spray peut provoquer sécheresse, irritation, éternuements, écoulement postérieur ou saignements de nez. Toute perturbation durable de l'épithélium nasal, en particulier de la zone olfactive, mérite une attention particulière, et la perte d'odorat n'est pas un effet anodin.

Enfin, la question de la qualité du produit reste centrale pour tout ce qui circule hors circuit pharmaceutique : identité réelle du peptide, pureté, teneur annoncée, endotoxines, volume délivré par actionnement. Un certificat d'analyse par lot, daté et émis par un laboratoire tiers, constitue le minimum exigible, et il concerne la matière première au moins autant que le dispositif. Nous détaillons ces critères d'évaluation des fournisseurs dans notre article sur les sources de Semax.

En dehors des médicaments autorisés, les sprays nasaux de peptides proposés au public européen relèvent du marché des produits de recherche. Deux formats en spray nasal figurent actuellement au catalogue d'AuraVia, et il est utile de les examiner concrètement, car ils correspondent aux deux cas de figure très différents décrits plus haut.

• Semax 10 mg spray nasal (référence AuraVia, 44,99 EUR) : la molécule dont la forme nasale correspond à une forme pharmaceutique réellement enregistrée en Russie, avec une base préclinique mécanistique et quelques essais cliniques russes de petite taille. C'est le profil documentaire le plus étoffé de ce groupe, ce qui ne vaut pas autorisation européenne.
• MT-2 (Melanotan II) 10 mg spray nasal (référence AuraVia, 39,99 EUR) : à l'inverse, une molécule sans développement clinique abouti, sans autorisation nulle part, et pour laquelle la littérature médicale rapporte des signalements dermatologiques, dont le cas de mélanome muqueux publié en 2025 évoqué plus haut. Le rapport entre bénéfice documenté et risque documenté est, objectivement, défavorable.

Nous mentionnons ces deux références parce qu'elles existent et qu'il vaut mieux en parler avec les données en main que les ignorer. Cela n'en fait pas une recommandation d'usage. Aucun dosage, aucun schéma d'administration et aucun protocole ne sont fournis dans cet article, volontairement : ces produits sont vendus comme produits de recherche et ne sont pas destinés à l'usage humain.

Si vous comparez des offres, les critères objectifs sont les mêmes que pour un flacon injectable : identité et pureté documentées par lot, analyse par laboratoire tiers, conditions d'expédition et de conservation précisées, mentions réglementaires présentes et absence de revendication de santé. Un vendeur qui affirme un effet thérapeutique sur un peptide non autorisé sort du cadre légal, et c'est en soi un signal.

Avertissement médical. Ce contenu est fourni à titre éducatif uniquement. Il ne constitue pas un avis médical et ne doit pas servir de base à une décision de santé. Consultez un professionnel de santé qualifié avant d'envisager toute substance, en particulier en cas d'hypertension, d'antécédent cardiovasculaire, d'antécédent de lésion mélanocytaire, de traitement en cours, de grossesse ou d'allaitement.

Le paysage réglementaire de ces molécules est fragmenté et il faut éviter les raccourcis. Le Semax et le Selank sont enregistrés comme médicaments en Russie sous forme de solutions nasales, mais cet enregistrement ne vaut que dans cette juridiction : ni la FDA ni l'EMA n'ont évalué ces dossiers, et aucun des deux n'est un médicament autorisé en Europe ou aux États-Unis. Le bremelanotide est autorisé aux États-Unis, mais uniquement sous forme injectable sous-cutanée et pour une indication précise, la forme intranasale ayant été abandonnée en cours de développement. Le Melanotan II n'est autorisé nulle part. L'ocytocine existe comme médicament dans plusieurs pays, mais ses usages en neurosciences sociales restent expérimentaux.

Le statut légal de la détention et de la vente varie également selon les pays, y compris au sein de l'Union européenne, et la mention produit de recherche n'a pas la même portée juridique partout. Cette variabilité est une raison supplémentaire de vérifier la réglementation applicable à votre situation plutôt que de se fier à une affirmation générale trouvée sur un site marchand.

Sur le fond scientifique, trois constats résument l'état des connaissances. Premièrement, la voie nasale est une voie d'administration légitime et pharmaceutiquement exploitable pour des peptides de petite taille, comme le démontrent plusieurs médicaments autorisés depuis longtemps. Deuxièmement, le passage direct du nez vers le cerveau existe, mais il est partiel, modeste et difficile à quantifier chez l'humain, et il ne justifie pas les affirmations très assertives que l'on lit parfois. Troisièmement, le niveau de preuve diffère radicalement d'un peptide à l'autre, et la forme galénique nasale ne transfère aucune crédibilité d'une molécule à une autre.

La trajectoire du bremelanotide est probablement l'enseignement le plus utile de tout ce dossier : une forme nasale séduisante, des résultats préliminaires encourageants, puis un abandon de cette voie en raison d'une variabilité d'exposition et d'un effet tensionnel. Ce n'est pas la molécule qui a échoué, c'est la voie d'administration qui n'offrait pas la maîtrise nécessaire. Toute évaluation d'un spray nasal de peptide devrait commencer par cette question : que sait-on de la quantité réellement absorbée, et avec quelle reproductibilité ?

Les peptides de recherche évoqués ici ne sont pas approuvés pour l'usage humain par la FDA ou l'EMA. Les données animales ne se transposent pas automatiquement à l'humain, et des essais cliniques de petite taille sans réplication indépendante ne constituent pas une preuve d'efficacité. En cas de doute, l'interlocuteur pertinent est un professionnel de santé, pas un vendeur.