간접 비교에서 오르포글리프론 최고 용량이 경구 세마글루타이드 한 가지 용량보다 더 큰 체중 감소를 보였다

왜 중요한가

오르포글리프론은 1일 1회 복용하는 저분자(비펩타이드) 경구 글루카곤유사펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제로, 음식과 물 섭취에 제약 없이 하루 중 어느 시간에나 복용할 수 있다. 이번 비교에 쓰인 경구 세마글루타이드 용량은 PIONEER PLUS에서 연구된 세 가지 용량 중 중간 용량인데, 오르포글리프론 최고 용량과 이 용량을 직접 맞붙여 비교한 임상은 아직 없다. 그래서 릴리는 ACHIEVE-3와 PIONEER PLUS라는 별개의 두 임상 데이터를 공변량 보정과 함께 활용했다. 릴리 심장대사건강 부문 의학혁신 및 외부협력 수석부사장인 레이철 배터햄(OBE, MBBS, Ph.D., FRCP)은 이 분석의 한계와 자신의 해석을 함께 제시했다. “두 약물을 비교하는 최선의 방법은 결국 직접 비교 임상이지만, 그 데이터가 아직 없을 때는 다른 접근법이 유용한 참고 자료를 줄 수 있다”면서 “이번 간접 치료 비교 결과는 Foundayo가 경구 세마글루타이드 [비교] 용량과 비슷한 수준의 당화혈색소 및 체중 감소를 가져올 수 있음을 시사한다”고 덧붙였다. 비교 대상 자체도 짚어둘 점이 있다. 이 1일 1회 경구 세마글루타이드 용량은 미국에서 2형 당뇨병 치료로 승인돼 있지 않으며, 노보 노디스크는 해당 용량의 승인을 받기 위해 FDA에 신청서를 제출했다.

세부 내용

• 이 분석은 ACHIEVE-3와 PIONEER PLUS의 데이터를 이용한 간접 치료 비교로, 2형 당뇨병이 있고 체질량지수(BMI)가 25 이상인 성인이 대상이었다.
• 비교 대상은 PIONEER PLUS에서 연구된 세 가지 용량 중 중간에 해당하는 경구 세마글루타이드 용량이며, ACHIEVE-3에서 사용된 두 가지 경구 세마글루타이드 용량과는 다른 용량이다.
• 52주 시점에 오르포글리프론 최고 용량군 참가자는 비교 대상 경구 세마글루타이드군보다 체중을 1.5% 더 줄였다(95% 신뢰구간 -2.7%, -0.2%).
• 같은 시점에 오르포글리프론 최고 용량군은 비교 대상 경구 세마글루타이드군보다 당화혈색소(A1C)를 0.3% 더 낮췄다(95% 신뢰구간 -0.6%, -0.1%).
• 분석은 성별, 연령, 기저 당화혈색소, 기저 체중에 대해 공변량 보정을 했다.
• 다른 통계 방법을 쓴 분석에서도 일관된 결과가 나왔다. 오르포글리프론 최고 용량군은 비교 대상 경구 세마글루타이드군보다 체중 감소가 1.5%에서 2.4% 더 컸고, 당화혈색소 감소는 0.3%에서 0.6% 더 컸다.
• 이 결과는 이탈리아 밀라노에서 열린 제62차 유럽당뇨병학회(EASD) 연례학술대회에서 발표됐다.
• 근거가 된 직접 비교 임상인 ACHIEVE-3(NCT06045221)은 메트포르민으로 혈당이 충분히 조절되지 않는 2형 당뇨병 성인에서 오르포글리프론과 경구 세마글루타이드(Rybelsus)를 비교한 3상, 52주, 무작위배정, 공개 임상이다. 미국, 아르헨티나, 중국, 일본, 멕시코, 푸에르토리코에서 1,698명을 1:1:1:1 비율로 네 군, 즉 오르포글리프론 2개 용량군과 경구 세마글루타이드 2개 용량군에 무작위배정했다.
• 이 임상의 1차 목표는 저용량과 고용량을 각각 비교해, 52주 후 기저치 대비 당화혈색소 감소에서 오르포글리프론이 경구 세마글루타이드에 비열등함을 입증하는 것이었다.
• ACHIEVE-3에서 52주 시점의 당화혈색소는 오르포글리프론 저용량군에서 평균 1.9%, 고용량군에서 2.2% 감소했고, 같은 임상의 경구 세마글루타이드 두 용량군에서는 저용량군 1.1%, 고용량군 1.4% 감소했다. 이 두 용량은 모두 간접 비교에 쓰인 비교 대상과는 다른 용량이다.
• 체중은 오르포글리프론 저용량군에서 평균 6.7%, 고용량군에서 9.2% 감소했고, ACHIEVE-3의 경구 세마글루타이드 두 용량군에서는 저용량군 3.7%, 고용량군 5.3% 감소했다. 이 역시 간접 비교의 비교 대상과는 다른 용량이다.
• 보도자료의 모든 데이터는 유효성 추정치(efficacy estimand)에 근거한다. ACHIEVE-3에서 이 추정치는 무작위배정된 모든 참가자가 추가 혈당강하제를 시작하지 않고 52주 동안 시험 치료를 계속했을 경우(복용 중단이나 용량 조정은 있을 수 있음)의 치료 유효성을 나타낸다.
• UTHealth 휴스턴 맥거번 의과대학 비만의학센터장 데버라 혼(D.O.)은 “사용 가능한 약물을 비교할 수 있는 데이터가 있으면 임상의는 환자 각자의 필요에 맞는 치료 선택을 근거에 기반해 내릴 수 있다”고 말했다.

바뀌지 않는 점

이것은 별개의 두 임상을 가로질러 수행한 간접 치료 비교이며, 비교된 두 용량을 직접 맞붙인 임상이 아니다. 배터햄 본인도 보도자료에서 이 점을 밝히면서, 동시에 오르포글리프론이 해당 비교 용량과 비슷한 당화혈색소 및 체중 감소를 가져올 수 있다는 해석을 내놓았다. 근거가 된 ACHIEVE-3는 공개 임상이었고, 1차 목표는 당화혈색소 감소에서의 비열등성이지 우월성이 아니었다. 이 결과는 규제 당국의 결정도 아니다. Foundayo는 비만이 있는 성인, 또는 체중과 관련된 질환을 함께 가진 일부 과체중 성인에서 열량을 줄인 식사와 신체 활동 증가와 함께 과도한 체중을 줄이고 감량 상태를 장기간 유지하는 용도로 FDA 승인을 받았으며, 오르포글리프론의 2형 당뇨병 치료 가능성은 여전히 연구 단계에 있다. 비교의 반대편에 있는 1일 1회 경구 세마글루타이드 용량도 미국에서 2형 당뇨병 치료로 승인돼 있지 않다.

다음 단계

노보 노디스크는 비교 대상으로 쓰인 경구 세마글루타이드 용량의 승인을 받기 위해 FDA에 신청서를 제출했다. 릴리 쪽에서는 오르포글리프론의 ACHIEVE 3상 글로벌 임상개발 프로그램이 5건의 글로벌 등록 임상에 2형 당뇨병 환자 6,000명 이상을 등록했다. 오르포글리프론은 2형 당뇨병, 폐쇄성 수면무호흡증, 무릎 골관절염 통증, 고혈압, 말초동맥질환, 복압성 요실금의 치료 가능성에 대해서도 연구가 진행되고 있다.

아직 알 수 없는 것

보도자료는 간접 비교의 유효성 결과(체중과 당화혈색소)만 보고하며, 비교된 두 용량 사이의 내성이나 안전성을 나란히 놓고 비교한 내용은 없다. 52주 이후의 결과도, 2형 당뇨병에 대한 오르포글리프론의 신청 또는 결정 시점도 제시하지 않는다. 비교의 근거가 된 초록은 Cheng 등의 이름으로 참고문헌에 올라 있지만 학술지명과 게재 일자가 없어, 보도자료만으로는 전체 방법론을 확인할 수 없다. 수치 또한 유효성 추정치에 의존하는데, 이는 참가자 각자가 실제로 경험한 결과가 아니라 무작위배정된 모든 참가자가 시험 치료를 계속했을 경우에 일어났을 결과를 나타낸다.