間接比較で、オルフォルグリプロンの最高用量は比較対象の経口セマグルチド用量を上回る体重減少を示した

なぜ重要か

オルフォルグリプロンは1日1回服用の低分子(非ペプチド)経口グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)受容体作動薬で、食事や水分摂取の制限なく1日のどの時間でも服用できる。今回比較対象とされた経口セマグルチド用量(PIONEER PLUSで検討された3用量の中間用量)と最高用量を直接比較した試験はまだない。そのためリリーは、ACHIEVE-3とPIONEER PLUSという2つの別個の試験のデータを共変量調整の上で用いた。リリー・カーディオメタボリックヘルスの医学イノベーションおよび対外連携担当シニアバイスプレジデント、Rachel Batterham氏(OBE、MBBS、Ph.D.、FRCP)は、この手法の限界と自身の解釈の双方を示している。「2つの薬剤を比べる最良の方法は最終的には直接比較試験だが、そのデータがまだ手元にない場合には、他の手法が有用な情報をもたらし得る」と述べ、さらに「この間接治療比較の結果は、FoundayoのHbA1c低下と体重低下が、比較対象とした経口セマグルチド用量と同程度である可能性を示唆している」と付け加えた。比較対象そのものにも注意が必要だ。この1日1回の経口セマグルチド用量は米国では2型糖尿病の治療として承認されておらず、ノボノルディスクが同用量の承認申請をFDAに提出している。

詳細

• 本解析は、2型糖尿病でBMIが25以上の成人を対象としたACHIEVE-3とPIONEER PLUSのデータを用いた間接治療比較である。
• 比較対象はPIONEER PLUSで検討された3用量の中間に当たる経口セマグルチド用量であり、ACHIEVE-3で用いられた2つの経口セマグルチド用量のいずれでもなかった。
• 52週時点で、オルフォルグリプロン最高用量群の参加者は比較対象の経口セマグルチド群より体重が1.5%多く減少した(95%信頼区間:-2.7%、-0.2%)。
• 同じ時点で、オルフォルグリプロン最高用量群のHbA1cは比較対象の経口セマグルチド群より0.3%多く低下した(95%信頼区間:-0.6%、-0.1%)。
• 本解析は性別、年齢、ベースラインのHbA1c、ベースライン体重について共変量調整が行われた。
• 異なる統計手法を用いた解析でも結果は一貫しており、オルフォルグリプロン最高用量群は比較対象の経口セマグルチド群に比べて体重減少が1.5%から2.4%大きく、HbA1c低下が0.3%から0.6%大きかった。
• 結果はイタリア・ミラノで開催された第62回欧州糖尿病学会(EASD)年次学術集会で発表された。
• 基礎となった直接比較試験のACHIEVE-3(NCT06045221)は、メトホルミンで血糖管理が不十分な2型糖尿病の成人を対象に、オルフォルグリプロンと経口セマグルチド(リベルサス)を比較した第3相、52週間、ランダム化、非盲検試験である。米国、アルゼンチン、中国、日本、メキシコ、プエルトリコで1,698人を1:1:1:1の比で4群(オルフォルグリプロン2用量群と経口セマグルチド2用量群)に割り付けた。
• 主要目的は、低用量と高用量を比較しながら、52週後のベースラインからのHbA1c低下において、オルフォルグリプロンが経口セマグルチドに対して非劣性であることを示すことだった。
• ACHIEVE-3では52週時点のHbA1cが、オルフォルグリプロン低用量群で平均1.9%、高用量群で平均2.2%低下し、同試験の経口セマグルチド2用量群では低用量で1.1%、高用量で1.4%の低下だった。これら2用量はいずれも間接比較で用いられた比較対象とは異なる用量である。
• 体重はオルフォルグリプロン低用量群で平均6.7%、高用量群で平均9.2%減少し、ACHIEVE-3の経口セマグルチド2用量群では低用量で3.7%、高用量で5.3%の減少だった。これらもまた間接比較の比較対象とは異なる用量である。
• リリースのすべてのデータは有効性エスティマンドに基づく。ACHIEVE-3におけるこのエスティマンドは、ランダム化されたすべての参加者が追加の血糖降下薬を開始することなく52週間にわたり試験治療を継続した(休薬や用量変更はあり得る)と仮定した場合の治療の有効性を表す。
• UTHealthヒューストン・マクガバン医科大学の肥満医学センター長、Deborah Horn氏(D.O.)は次のように述べた。「利用可能な薬剤を比較する助けとなるデータがあることで、臨床医は各患者のニーズに合った治療選択を十分な情報に基づいて行う機会を得られる」

これで変わらないこと

これは2つの別個の試験をまたいだ間接治療比較であり、比較された2用量の直接比較試験ではない。この点はBatterham氏自身がリリース内で述べており、同氏はそこで結果を、オルフォルグリプロンが当該比較対象用量と同程度のHbA1c低下と体重低下をもたらす可能性があるものとして解釈している。基礎となったACHIEVE-3試験は非盲検であり、その主要目的はHbA1c低下における非劣性で、優越性ではなかった。また本結果は規制上の判断でもない。Foundayoは肥満症の成人、または体重に関連する健康問題を有する過体重の一部の成人において、低カロリー食と運動量の増加と併せて過剰な体重を減らし、体重減少を長期的に維持する目的でFDAの承認を受けている一方、オルフォルグリプロンは2型糖尿病の治療候補として現在も研究段階にある。比較のもう一方では、この1日1回の経口セマグルチド用量は米国では2型糖尿病の治療として承認されていない。

次に何が起きるか

ノボノルディスクは、比較対象として用いられた経口セマグルチド用量の承認をFDAに申請している。リリー側では、オルフォルグリプロンの第3相グローバル臨床開発プログラムACHIEVEに、5件の国際登録試験を通じて2型糖尿病の患者6,000人以上が登録された。オルフォルグリプロンは、2型糖尿病、閉塞性睡眠時無呼吸、膝の変形性関節症による疼痛、高血圧、末梢動脈疾患、腹圧性尿失禁の治療候補としても研究が進められている。

まだ分かっていないこと

リリースは間接比較による有効性の結果(体重とHbA1c)を報告しているが、比較された2用量の忍容性や安全性を並べて比べたデータは示していない。52週以降の結果も、2型糖尿病におけるオルフォルグリプロンの申請日や承認判断の時期も示されていない。この比較の根拠となったChengらの抄録は、ジャーナル名も公表日も付されずに参考文献として挙げられているため、詳しい方法はリリースからは確認できない。数値は有効性エスティマンドにも依存しており、これはランダム化されたすべての参加者が試験治療を継続した場合に何が起きたかを表すもので、各参加者が実際に経験した内容を表すものではない。