間接比較顯示：orforglipron 最高劑量的減重幅度大於一個口服司美格魯肽劑量

為什麼重要

Orforglipron 是一種每日一次的口服小分子（非胜肽）類升糖素胜肽-1（GLP-1）受體促效劑，一天中任何時間都能服用，也不限制飲食與飲水。目前還沒有任何直接對照試驗，把它的最高劑量與本次用作對照的口服司美格魯肽劑量放在一起比較；該對照劑量是 PIONEER PLUS 所研究三個劑量中的中間劑量。因此禮來改用 ACHIEVE-3 與 PIONEER PLUS 兩項獨立試驗的資料，並針對共變項做了調整。禮來心血管代謝健康事業部醫學創新與對外合作資深副總裁 Rachel Batterham（OBE, MBBS, Ph.D., FRCP）同時說明了這項分析的限制與她自己的解讀：「要比較兩種藥物，直接對照試驗終究是最好的方式，但在還沒有這類資料之前，其他方法也能提供有參考價值的數據點。」她並補充，「這項間接治療比較的結果顯示，Foundayo 在 A1C 與體重上的降幅，可能與口服司美格魯肽的（對照）劑量相近。」對照組本身也值得注意：這個每日一次的口服司美格魯肽劑量在美國並未核准用於治療第2型糖尿病，而諾和諾德已向 FDA 提出該劑量的核准申請。

細節

• 這項分析是一項間接治療比較，使用 ACHIEVE-3 與 PIONEER PLUS 的資料，對象為第2型糖尿病且 BMI 25 以上的成人。
• 對照組採用的口服司美格魯肽劑量，是 PIONEER PLUS 所研究三個劑量中的中間劑量，並非 ACHIEVE-3 使用的兩個口服司美格魯肽劑量之一。
• 在第52週，orforglipron 最高劑量組的體重下降幅度比對照的口服司美格魯肽組多 1.5%（95% 信賴區間 -2.7%, -0.2%）。
• 在同一時間點，orforglipron 最高劑量組的 A1C 降幅比對照的口服司美格魯肽組多 0.3%（95% 信賴區間 -0.6%, -0.1%）。
• 分析已針對性別、年齡、基線 A1C 與基線體重等共變項做調整。
• 採用不同統計方法的分析得到一致結果：orforglipron 最高劑量組相較於對照的口服司美格魯肽組，體重多下降 1.5% 到 2.4%，A1C 多降低 0.3% 到 0.6%。
• 這些結果發表於義大利米蘭舉行的第62屆歐洲糖尿病研究學會（EASD）年會。
• ACHIEVE-3（NCT06045221）是這項比較背後的直接對照試驗，為一項第三期、為期52週的隨機分配、開放標籤試驗，在以二甲雙胍（metformin）控制不佳的第2型糖尿病成人中，比較 orforglipron 與口服司美格魯肽（Rybelsus）。試驗在美國、阿根廷、中國、日本、墨西哥與波多黎各共隨機分配1,698名受試者，依 1:1:1:1 的比例分成四組：兩個 orforglipron 劑量組與兩個口服司美格魯肽劑量組。
• 其主要目標是證明 orforglipron 在52週後的 A1C 自基線降幅不劣於口服司美格魯肽，並以較低與較高劑量互相對應比較。
• 在 ACHIEVE-3 中，第52週時 orforglipron 較低劑量組的 A1C 平均下降 1.9%、較高劑量組下降 2.2%；該試驗兩個口服司美格魯肽劑量組則分別為較低劑量 1.1%、較高劑量 1.4%，而這兩個劑量都與間接比較所用的對照劑量不同。
• 體重方面，orforglipron 較低劑量組平均下降 6.7%、較高劑量組下降 9.2%；ACHIEVE-3 兩個口服司美格魯肽劑量組則為較低劑量 3.7%、較高劑量 5.3%，同樣與間接比較的對照劑量不同。
• 新聞稿中的所有數據都以療效估計目標（efficacy estimand）為基礎。在 ACHIEVE-3 中，這項估計目標代表的情況是：所有隨機分配的受試者都持續接受試驗治療52週（期間可能中斷或調整劑量），且未另外開始使用其他降血糖藥物。
• 德州大學休士頓健康科學中心 McGovern 醫學院肥胖醫學中心主任 Deborah Horn（D.O.）表示：「有資料協助我們比較現有藥物，臨床醫師才有機會做出符合每位病人需求的治療選擇。」

它沒有改變什麼

這是一項跨越兩項獨立試驗的間接治療比較，而不是針對這兩個劑量的直接對照試驗，Batterham 在新聞稿中也親自說明了這一點，同時她把結果解讀為 orforglipron 在 A1C 與體重上的降幅可能與該對照劑量相近。作為基礎的 ACHIEVE-3 試驗為開放標籤，主要目標是 A1C 降幅的非劣性，而非優越性。這項結果也不是法規決定：Foundayo 已獲 FDA 核准，在搭配低熱量飲食與增加身體活動的前提下，用於肥胖症成人，或部分體重過重並同時有體重相關疾病的成人，以減少過多體重並長期維持減重成果；至於 orforglipron 作為第2型糖尿病的潛在治療方式，目前仍在研究中。在比較的另一邊，這個每日一次的口服司美格魯肽劑量在美國並未核准用於治療第2型糖尿病。

接下來

諾和諾德已向 FDA 提出申請，尋求核准本次用作對照的口服司美格魯肽劑量。在禮來方面，orforglipron 的 ACHIEVE 第三期全球臨床開發計畫，在五項全球註冊試驗中共收納超過6,000名第2型糖尿病患者。Orforglipron 同時也在研究作為第2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸中止症、膝部骨關節炎疼痛、高血壓、周邊動脈疾病與壓力性尿失禁的潛在治療方式。

目前還不知道的事

新聞稿只公布了間接比較的療效結果（體重與 A1C），並未提供兩個受比較劑量在耐受性或安全性上的並列比較，也沒有52週之後的結果，以及 orforglipron 在第2型糖尿病上的送審或決定時程。這項比較背後的摘要由 Cheng 等人撰寫，在參考文獻中列出時沒有期刊名稱或發表日期，因此從新聞稿看不到完整的方法。這些數字同樣取決於療效估計目標，它代表的是所有隨機分配受試者都持續接受試驗治療時會出現的情況，而不是每一位受試者實際的經歷。