La dosis más alta de orforglipron mostró mayor pérdida de peso que una dosis de semaglutida oral en una comparación indirecta

Por qué importa

Orforglipron es un agonista oral del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1, una molécula pequeña (no peptídica) de una toma al día que puede tomarse a cualquier hora, sin restricciones de comida ni de agua. Ningún ensayo comparativo directo ha comparado todavía su dosis más alta con la dosis de semaglutida oral utilizada aquí como comparador, que es la intermedia de las tres dosis estudiadas en PIONEER PLUS. Lilly recurrió por tanto a datos de dos ensayos distintos, ACHIEVE-3 y PIONEER PLUS, con ajuste por covariables. Rachel Batterham, OBE, MBBS, Ph.D., FRCP, vicepresidenta sénior de innovación médica y relaciones externas de Lilly Cardiometabolic Health, expuso tanto el límite como su propia lectura del resultado: "Los ensayos comparativos directos son, en última instancia, la mejor forma de comparar dos medicamentos, pero cuando todavía no tenemos esos datos, otros enfoques pueden aportar datos informativos", y añadió que "los resultados de esta comparación indirecta de tratamientos sugieren que Foundayo puede lograr reducciones de A1C y de peso similares a las de la dosis [comparadora] de semaglutida oral." El propio comparador también importa: esa dosis de una toma al día de semaglutida oral no está aprobada en Estados Unidos para el tratamiento de la diabetes tipo 2, y Novo Nordisk ha presentado una solicitud a la FDA para que se apruebe.

Los detalles

• El análisis fue una comparación indirecta de tratamientos con datos de ACHIEVE-3 y PIONEER PLUS, en adultos con diabetes tipo 2 y un IMC de 25 o más.
• El comparador fue una dosis de semaglutida oral que es la intermedia de las tres dosis estudiadas en PIONEER PLUS, y no fue ninguna de las dos dosis de semaglutida oral empleadas en ACHIEVE-3.
• A las 52 semanas, los participantes del grupo de la dosis más alta de orforglipron perdieron un 1,5 % más de su peso corporal que el grupo comparador de semaglutida oral (IC del 95 %: -2,7 %; -0,2 %).
• En el mismo momento, el grupo de la dosis más alta de orforglipron redujo la A1C un 0,3 % más que el grupo comparador de semaglutida oral (IC del 95 %: -0,6 %; -0,1 %).
• El análisis se ajustó por covariables: sexo, edad, A1C basal y peso basal.
• Los análisis con distintos métodos estadísticos dieron resultados coherentes, con una pérdida de peso superior de entre el 1,5 % y el 2,4 % y una reducción de A1C mayor de entre el 0,3 % y el 0,6 % para el grupo de la dosis más alta de orforglipron frente al grupo comparador de semaglutida oral.
• Los resultados se presentaron en la 62.ª Reunión Anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD), celebrada en Milán (Italia).
• ACHIEVE-3 (NCT06045221), el ensayo comparativo directo subyacente, es un ensayo de fase 3, aleatorizado y abierto, de 52 semanas, de orforglipron frente a semaglutida oral (Rybelsus) en adultos con diabetes tipo 2 insuficientemente controlada con metformina. Aleatorizó a 1.698 participantes de Estados Unidos, Argentina, China, Japón, México y Puerto Rico en cuatro grupos, en una proporción 1:1:1:1: dos grupos de dosis de orforglipron y dos grupos de dosis de semaglutida oral.
• Su objetivo principal era demostrar que orforglipron no es inferior a la semaglutida oral en la reducción de A1C respecto al valor basal a las 52 semanas, comparando las dosis baja y alta.
• En ACHIEVE-3, la A1C bajó de media un 1,9 % en el grupo de la dosis baja de orforglipron y un 2,2 % en el de la dosis alta a las 52 semanas, frente a un 1,1 % en el grupo de la dosis baja y un 1,4 % en el de la dosis alta de los dos grupos de semaglutida oral de ese ensayo, ambas dosis distintas del comparador usado en la comparación indirecta.
• El peso corporal bajó de media un 6,7 % en el grupo de la dosis baja de orforglipron y un 9,2 % en el de la dosis alta, frente a un 3,7 % en el grupo de la dosis baja y un 5,3 % en el de la dosis alta de los dos grupos de semaglutida oral de ACHIEVE-3, de nuevo dosis distintas del comparador de la comparación indirecta.
• Todos los datos del comunicado se basan en el estimando de eficacia. En ACHIEVE-3, ese estimando representa la eficacia del tratamiento si todos los participantes aleatorizados hubieran seguido con la intervención del estudio (con posibles interrupciones o modificaciones de la pauta) durante 52 semanas, sin iniciar otros medicamentos antihiperglucemiantes.
• Deborah Horn, D.O., al frente del Centro de Medicina de la Obesidad de la McGovern Medical School en UTHealth Houston, declaró: "Disponer de datos que nos ayuden a comparar los medicamentos disponibles da a los clínicos la oportunidad de tomar decisiones de tratamiento informadas y ajustadas a las necesidades de cada paciente."

Lo que no cambia

Se trata de una comparación indirecta de tratamientos entre dos ensayos distintos, no de un ensayo comparativo directo de las dos dosis comparadas, algo que Batterham indica en el propio comunicado, donde además lee el resultado como que orforglipron podría lograr reducciones de A1C y de peso similares a las de esa dosis comparadora. El ensayo ACHIEVE-3 subyacente fue abierto y su objetivo principal era la no inferioridad en la reducción de A1C, no la superioridad. El resultado tampoco es una decisión regulatoria: Foundayo está aprobado por la FDA para adultos con obesidad, o algunos adultos con sobrepeso que además tienen problemas médicos relacionados con el peso, con el fin de reducir el exceso de peso corporal y mantener la pérdida a largo plazo, junto con una dieta hipocalórica y más actividad física, mientras que orforglipron sigue en estudio como posible tratamiento de la diabetes tipo 2. En el otro lado de la comparación, esa dosis de una toma al día de semaglutida oral no está aprobada en Estados Unidos para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Lo que viene ahora

Novo Nordisk ha presentado una solicitud a la FDA para que se apruebe la dosis de semaglutida oral usada como comparador. Por parte de Lilly, el programa global de desarrollo clínico de fase 3 ACHIEVE reclutó a más de 6.000 personas con diabetes tipo 2 en cinco ensayos de registro globales. Orforglipron se está estudiando también como posible tratamiento de la diabetes tipo 2, la apnea obstructiva del sueño, el dolor de rodilla por artrosis, la hipertensión, la enfermedad arterial periférica y la incontinencia urinaria de esfuerzo.

Lo que aún no sabemos

El comunicado informa de los resultados de eficacia (peso y A1C) de la comparación indirecta y no ofrece ninguna comparación de tolerabilidad o seguridad entre las dos dosis comparadas. No da resultados más allá de las 52 semanas, ni una fecha de presentación o de decisión para orforglipron en diabetes tipo 2. El resumen en el que se basa la comparación, de Cheng y colaboradores, figura en las referencias sin revista ni fecha de publicación, por lo que los métodos completos no se pueden ver desde el comunicado. Las cifras dependen además del estimando de eficacia, que representa lo que habría ocurrido si todos los participantes aleatorizados hubieran seguido con la intervención del estudio, y no lo que vivió realmente cada participante.