Höchste Orforglipron-Dosis zeigte in einem indirekten Vergleich mehr Gewichtsverlust als eine Dosis von oralem Semaglutid

Warum das wichtig ist

Orforglipron ist ein einmal täglich einzunehmender oraler GLP-1-Rezeptoragonist (Glucagon-like-Peptid-1) aus einem kleinen Molekül, also kein Peptid, und kann zu jeder Tageszeit und ohne Einschränkungen bei Essen und Trinken eingenommen werden. Bisher hat keine direkte Vergleichsstudie die höchste Dosis mit der hier als Vergleich genutzten Dosis von oralem Semaglutid geprüft: Diese Dosis ist die mittlere der drei in PIONEER PLUS untersuchten Dosierungen. Lilly griff daher auf Daten aus zwei getrennten Studien zurück, ACHIEVE-3 und PIONEER PLUS, mit Adjustierung für Kovariaten. Rachel Batterham, OBE, MBBS, Ph.D., FRCP, Senior Vice President für medizinische Innovation und externes Engagement bei Lilly Cardiometabolic Health, benannte sowohl die Grenze dieses Ansatzes als auch ihre eigene Lesart des Ergebnisses: „Direkte Vergleichsstudien liefern letztlich den besten Vergleich zweier Arzneimittel, aber solange diese Daten fehlen, können andere Ansätze informative Datenpunkte liefern." Sie ergänzte: „Die Ergebnisse dieses indirekten Behandlungsvergleichs deuten darauf hin, dass Foundayo eine HbA1c- und Gewichtssenkung erreichen könnte, die jener der [Vergleichs-]Dosis von oralem Semaglutid ähnlich ist." Auch der Vergleichsarm selbst ist von Bedeutung: Diese einmal tägliche Dosis von oralem Semaglutid ist in den USA nicht zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen, und Novo Nordisk hat bei der FDA einen Zulassungsantrag für diese Dosis eingereicht.

Die Details

• Die Analyse war ein indirekter Behandlungsvergleich mit Daten aus ACHIEVE-3 und PIONEER PLUS bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und einem BMI von 25 oder mehr.
• Der Vergleichsarm war eine Dosis von oralem Semaglutid, die der mittleren der drei in PIONEER PLUS untersuchten Dosierungen entspricht; sie war keine der beiden Dosierungen von oralem Semaglutid, die in ACHIEVE-3 verwendet wurden.
• Nach 52 Wochen verloren die Teilnehmenden in der Gruppe mit der höchsten Orforglipron-Dosis 1,5 % mehr Körpergewicht als die Vergleichsgruppe mit oralem Semaglutid (95 % KI -2,7 %, -0,2 %).
• Zum gleichen Zeitpunkt senkte die Gruppe mit der höchsten Orforglipron-Dosis den HbA1c um 0,3 % mehr als die Vergleichsgruppe mit oralem Semaglutid (95 % KI -0,6 %, -0,1 %).
• Die Analyse war für Geschlecht, Alter, HbA1c zu Studienbeginn und Gewicht zu Studienbeginn adjustiert.
• Analysen mit anderen statistischen Methoden ergaben übereinstimmende Resultate: 1,5 % bis 2,4 % mehr Gewichtsverlust und eine um 0,3 % bis 0,6 % stärkere HbA1c-Senkung für die Gruppe mit der höchsten Orforglipron-Dosis gegenüber der Vergleichsgruppe mit oralem Semaglutid.
• Die Ergebnisse wurden auf der 62. Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) in Mailand, Italien, vorgestellt.
• ACHIEVE-3 (NCT06045221), die zugrunde liegende direkte Vergleichsstudie, ist eine randomisierte, offene Phase-3-Studie über 52 Wochen zu Orforglipron im Vergleich mit oralem Semaglutid (Rybelsus) bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, der unter Metformin unzureichend kontrolliert war. Sie randomisierte 1.698 Teilnehmende in den USA, Argentinien, China, Japan, Mexiko und Puerto Rico im Verhältnis 1:1:1:1 in vier Gruppen: zwei Orforglipron-Dosisgruppen und zwei Dosisgruppen mit oralem Semaglutid.
• Primäres Ziel war der Nachweis, dass Orforglipron bei der HbA1c-Senkung gegenüber dem Studienbeginn nach 52 Wochen gegenüber oralem Semaglutid nicht unterlegen ist, im Vergleich der niedrigeren und der höheren Dosis.
• In ACHIEVE-3 sank der HbA1c nach 52 Wochen im Mittel um 1,9 % in der Gruppe mit der niedrigeren und um 2,2 % in der Gruppe mit der höheren Orforglipron-Dosis, gegenüber 1,1 % in der niedrigeren und 1,4 % in der höheren der beiden Dosisgruppen mit oralem Semaglutid dieser Studie; beide sind andere Dosierungen als der Vergleichsarm des indirekten Vergleichs.
• Das Körpergewicht sank im Mittel um 6,7 % in der Gruppe mit der niedrigeren und um 9,2 % in der Gruppe mit der höheren Orforglipron-Dosis, gegenüber 3,7 % in der niedrigeren und 5,3 % in der höheren der beiden Dosisgruppen mit oralem Semaglutid in ACHIEVE-3, erneut andere Dosierungen als der Vergleichsarm des indirekten Vergleichs.
• Alle Daten der Mitteilung beruhen auf dem Wirksamkeits-Estimand. In ACHIEVE-3 steht dieser Estimand für die Behandlungswirksamkeit, die vorgelegen hätte, wenn alle randomisierten Teilnehmenden die Studienintervention über 52 Wochen beibehalten hätten (mit möglichen Unterbrechungen und/oder Dosisanpassungen), ohne zusätzliche antihyperglykämische Medikamente zu beginnen.
• Deborah Horn, D.O., Direktorin des Center for Obesity Medicine an der McGovern Medical School der UTHealth Houston, sagte: „Daten, die uns den Vergleich verfügbarer Medikamente erleichtern, geben Ärztinnen und Ärzten die Möglichkeit, fundierte Behandlungsentscheidungen zu treffen, die zu den Bedürfnissen jedes einzelnen Patienten passen."

Was sich damit nicht ändert

Dies ist ein indirekter Behandlungsvergleich über zwei getrennte Studien hinweg, keine direkte Vergleichsstudie der beiden verglichenen Dosierungen. Batterham benennt diesen Punkt in der Mitteilung selbst, in der sie das Ergebnis zugleich so liest, dass Orforglipron eine HbA1c- und Gewichtssenkung ähnlich jener Vergleichsdosis erreichen könnte. Die zugrunde liegende Studie ACHIEVE-3 war offen, und ihr primäres Ziel war die Nichtunterlegenheit bei der HbA1c-Senkung, nicht die Überlegenheit. Das Ergebnis ist auch keine Zulassungsentscheidung: Foundayo ist von der FDA zugelassen für Erwachsene mit Obesitas oder für einen Teil der Erwachsenen mit Übergewicht und zusätzlichen gewichtsbedingten gesundheitlichen Problemen, zur Verringerung des Übergewichts und zum langfristigen Halten der Gewichtsreduktion, begleitet von kalorienreduzierter Ernährung und mehr körperlicher Aktivität. Orforglipron wird als mögliche Behandlung von Typ-2-Diabetes weiter untersucht. Auf der anderen Seite des Vergleichs ist diese einmal tägliche Dosis von oralem Semaglutid in den USA nicht zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen.

Wie es weitergeht

Novo Nordisk hat bei der FDA einen Zulassungsantrag für die Dosis von oralem Semaglutid eingereicht, die als Vergleich diente. Auf Seiten von Lilly schloss das globale klinische Phase-3-Programm ACHIEVE zu Orforglipron mehr als 6.000 Menschen mit Typ-2-Diabetes in fünf globalen Zulassungsstudien ein. Orforglipron wird außerdem als mögliche Behandlung von Typ-2-Diabetes, obstruktiver Schlafapnoe, Knieschmerzen bei Arthrose, Hypertonie, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Belastungsinkontinenz untersucht.

Was wir noch nicht wissen

Die Mitteilung berichtet Wirksamkeitsergebnisse (Gewicht und HbA1c) aus dem indirekten Vergleich und stellt keinen direkten Vergleich der Verträglichkeit oder Sicherheit zwischen den beiden verglichenen Dosierungen gegenüber. Sie nennt keine Ergebnisse über 52 Wochen hinaus und kein Datum für einen Zulassungsantrag oder eine Entscheidung zu Orforglipron bei Typ-2-Diabetes. Das Abstract hinter dem Vergleich, von Cheng und Kollegen, ist in den Referenzen ohne Fachzeitschrift und ohne Publikationsdatum aufgeführt, sodass die vollständige Methodik aus der Mitteilung nicht ersichtlich ist. Die Zahlen hängen zudem vom Wirksamkeits-Estimand ab, der dafür steht, was geschehen wäre, wenn alle randomisierten Teilnehmenden die Studienintervention beibehalten hätten, und nicht dafür, was jede teilnehmende Person tatsächlich erlebt hat.