In un confronto indiretto, la dose più alta di orforglipron ha mostrato una perdita di peso superiore a una dose di semaglutide orale

Perché è importante

L'orforglipron è una piccola molecola (non peptidica) orale, agonista del recettore del glucagon-like peptide-1, da assumere una volta al giorno in qualsiasi momento della giornata, senza limitazioni su cibo e acqua. Nessuno studio di confronto diretto ha ancora messo a confronto la sua dose più alta con la dose di semaglutide orale usata qui come riferimento, che è quella intermedia fra le tre dosi studiate in PIONEER PLUS. Lilly ha quindi utilizzato i dati di due studi distinti, ACHIEVE-3 e PIONEER PLUS, con un aggiustamento per covariate. Rachel Batterham, OBE, MBBS, Ph.D., FRCP, senior vice president per l'innovazione medica e le relazioni esterne di Lilly Cardiometabolic Health, ha indicato sia il limite sia la propria lettura del risultato: "Gli studi di confronto diretto restano il modo migliore per confrontare due farmaci, ma quando questi dati non sono ancora disponibili, altri approcci possono fornire elementi informativi", aggiungendo che "i risultati di questo confronto indiretto fra trattamenti suggeriscono che Foundayo possa produrre una riduzione dell'A1C e del peso simile a quella della dose [di riferimento] di semaglutide orale." Conta anche il riferimento stesso: quella dose di semaglutide orale da assumere una volta al giorno non è approvata negli Stati Uniti per il trattamento del diabete di tipo 2, e Novo Nordisk ha presentato alla FDA una domanda di approvazione per tale dose.

I dettagli

• L'analisi è un confronto indiretto fra trattamenti basato sui dati di ACHIEVE-3 e PIONEER PLUS, in adulti con diabete di tipo 2 e un BMI pari o superiore a 25.
• Il riferimento era una dose di semaglutide orale, quella intermedia fra le tre dosi studiate in PIONEER PLUS, e non corrispondeva a nessuna delle due dosi di semaglutide orale usate in ACHIEVE-3.
• A 52 settimane, i partecipanti del gruppo alla dose più alta di orforglipron hanno perso l'1,5% in più del proprio peso corporeo rispetto al gruppo con la dose di semaglutide orale di riferimento (IC 95% -2,7%, -0,2%).
• Allo stesso momento di valutazione, il gruppo alla dose più alta di orforglipron ha abbassato l'A1C dello 0,3% in più rispetto al gruppo con la dose di semaglutide orale di riferimento (IC 95% -0,6%, -0,1%).
• L'analisi è stata aggiustata per le covariate sesso, età, A1C al basale e peso al basale.
• Le analisi condotte con metodi statistici diversi hanno dato risultati coerenti, con una perdita di peso superiore dell'1,5% al 2,4% e una riduzione dell'A1C superiore dello 0,3% allo 0,6% per il gruppo alla dose più alta di orforglipron rispetto al gruppo con la dose di semaglutide orale di riferimento.
• I risultati sono stati presentati al 62° Congresso annuale della European Association for the Study of Diabetes (EASD) a Milano, in Italia.
• ACHIEVE-3 (NCT06045221), lo studio di confronto diretto alla base dell'analisi, è uno studio randomizzato di Fase 3, in aperto, della durata di 52 settimane, che confronta orforglipron con semaglutide orale (Rybelsus) in adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina. Ha randomizzato 1.698 partecipanti negli Stati Uniti, in Argentina, Cina, Giappone, Messico e a Porto Rico in quattro gruppi con rapporto 1:1:1:1: due gruppi a dosi di orforglipron e due gruppi a dosi di semaglutide orale.
• L'obiettivo primario era dimostrare che orforglipron non è inferiore a semaglutide orale nella riduzione dell'A1C rispetto al basale dopo 52 settimane, confrontando la dose più bassa e quella più alta.
• In ACHIEVE-3, a 52 settimane l'A1C è scesa in media dell'1,9% nel gruppo alla dose più bassa di orforglipron e del 2,2% nel gruppo alla dose più alta, contro l'1,1% nel gruppo alla dose più bassa e l'1,4% in quello alla dose più alta fra i due gruppi con semaglutide orale di quello studio, entrambe dosi diverse dal riferimento usato nel confronto indiretto.
• Il peso corporeo è calato in media del 6,7% nel gruppo alla dose più bassa di orforglipron e del 9,2% nel gruppo alla dose più alta, contro il 3,7% nel gruppo alla dose più bassa e il 5,3% in quello alla dose più alta fra i due gruppi con semaglutide orale di ACHIEVE-3, ancora una volta dosi diverse dal riferimento del confronto indiretto.
• Tutti i dati del comunicato si basano sull'estimando di efficacia. In ACHIEVE-3, questo estimando rappresenta l'efficacia del trattamento nell'ipotesi che tutti i partecipanti randomizzati avessero proseguito l'intervento in studio (con possibili interruzioni e/o modifiche della dose) per 52 settimane, senza iniziare altri farmaci antiiperglicemici.
• Deborah Horn, D.O., direttrice del Center for Obesity Medicine della McGovern Medical School presso UTHealth Houston, ha dichiarato: "Disporre di dati che ci aiutino a confrontare i farmaci disponibili offre ai clinici la possibilità di compiere scelte terapeutiche informate e adatte alle esigenze di ciascun paziente."

Ciò che non cambia

Si tratta di un confronto indiretto fra trattamenti costruito su due studi distinti, non di uno studio di confronto diretto fra le due dosi messe a confronto: un punto che Batterham precisa nel comunicato stesso, dove legge anche il risultato come un possibile effetto di orforglipron sull'A1C e sul peso simile a quello della dose di riferimento. Lo studio ACHIEVE-3 alla base dell'analisi era in aperto e il suo obiettivo primario era la non inferiorità nella riduzione dell'A1C, non la superiorità. Il risultato non è nemmeno una decisione regolatoria: Foundayo è approvato dalla FDA per gli adulti con obesità, o per alcuni adulti in sovrappeso che presentano anche problemi di salute legati al peso, per ridurre il peso corporeo in eccesso e mantenere la riduzione nel lungo periodo, insieme a una dieta ipocalorica e a una maggiore attività fisica, mentre orforglipron è ancora in studio come possibile trattamento del diabete di tipo 2. Sull'altro versante del confronto, quella dose di semaglutide orale da assumere una volta al giorno non è approvata negli Stati Uniti per il trattamento del diabete di tipo 2.

I prossimi passi

Novo Nordisk ha presentato alla FDA una domanda di approvazione per la dose di semaglutide orale usata come riferimento. Dal lato di Lilly, il programma globale di sviluppo clinico di Fase 3 ACHIEVE per orforglipron ha arruolato oltre 6.000 persone con diabete di tipo 2 in cinque studi registrativi globali. Orforglipron è inoltre in studio come possibile trattamento per il diabete di tipo 2, l'apnea ostruttiva del sonno, il dolore al ginocchio da osteoartrosi, l'ipertensione, l'arteriopatia periferica e l'incontinenza urinaria da sforzo.

Ciò che non sappiamo ancora

Il comunicato riporta gli esiti di efficacia (peso e A1C) del confronto indiretto e non fornisce alcun confronto affiancato di tollerabilità o sicurezza fra le due dosi messe a confronto. Non fornisce risultati oltre le 52 settimane, né una data di deposito o di decisione per orforglipron nel diabete di tipo 2. L'abstract alla base del confronto, firmato da Cheng e colleghi, è elencato fra i riferimenti senza rivista né data di pubblicazione: dal comunicato non è quindi possibile vedere i metodi completi. I dati dipendono inoltre dall'estimando di efficacia, che rappresenta ciò che sarebbe accaduto se tutti i partecipanti randomizzati avessero proseguito l'intervento in studio, e non ciò che ogni partecipante ha effettivamente vissuto.