A dose mais alta de orforglipron mostrou maior perda de peso que uma dose de semaglutida oral em uma comparação indireta

Por que isso importa

O orforglipron é um agonista oral do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1, de molécula pequena (não peptídica) e tomado uma vez ao dia, a qualquer hora do dia e sem restrições de alimentos ou de ingestão de água. Nenhum estudo comparativo direto comparou até agora a sua dose mais alta com a dose de semaglutida oral usada aqui como comparador, que é a intermediária das três doses estudadas no PIONEER PLUS. Por isso, a Lilly recorreu aos dados de dois estudos separados, o ACHIEVE-3 e o PIONEER PLUS, com ajuste para covariáveis. Rachel Batterham, OBE, MBBS, Ph.D., FRCP, vice-presidente sênior de inovação médica e relações externas da Lilly Cardiometabolic Health, expôs tanto o limite quanto a sua própria leitura do resultado: "Os estudos comparativos diretos são, no fim, a melhor forma de comparar dois medicamentos, mas, quando ainda não temos esses dados, outras abordagens podem fornecer informações úteis", acrescentando que "os resultados desta comparação indireta de tratamentos sugerem que o Foundayo pode proporcionar reduções de A1C e de peso semelhantes às da dose [comparadora] de semaglutida oral". O próprio comparador também importa: essa dose de semaglutida oral de uma vez ao dia não é aprovada nos Estados Unidos para o tratamento do diabetes tipo 2, e a Novo Nordisk apresentou à FDA um pedido de aprovação dessa dose.

Os detalhes

• A análise foi uma comparação indireta de tratamentos com dados do ACHIEVE-3 e do PIONEER PLUS, em adultos com diabetes tipo 2 e IMC de 25 ou mais.
• O comparador foi uma dose de semaglutida oral que é a intermediária das três doses estudadas no PIONEER PLUS, e que não foi nenhuma das duas doses de semaglutida oral usadas no ACHIEVE-3.
• Em 52 semanas, os participantes do grupo da dose mais alta de orforglipron perderam 1,5% mais do seu peso corporal que o grupo comparador de semaglutida oral (IC 95% -2,7%, -0,2%).
• No mesmo momento, o grupo da dose mais alta de orforglipron reduziu a A1C em 0,3% mais que o grupo comparador de semaglutida oral (IC 95% -0,6%, -0,1%).
• A análise foi ajustada para as covariáveis sexo, idade, A1C inicial e peso inicial.
• Análises com métodos estatísticos diferentes produziram resultados consistentes, com perda de peso 1,5% a 2,4% maior e redução da A1C 0,3% a 0,6% maior para o grupo da dose mais alta de orforglipron em relação ao grupo comparador de semaglutida oral.
• Os resultados foram apresentados na 62ª Reunião Anual da European Association for the Study of Diabetes (EASD), em Milão, Itália.
• O ACHIEVE-3 (NCT06045221), o estudo comparativo direto subjacente, é um estudo de fase 3, de 52 semanas, randomizado e aberto, do orforglipron em comparação com a semaglutida oral (Rybelsus) em adultos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlado com metformina. Ele randomizou 1.698 participantes nos Estados Unidos, na Argentina, na China, no Japão, no México e em Porto Rico em quatro grupos, na proporção 1:1:1:1: dois grupos de dose de orforglipron e dois grupos de dose de semaglutida oral.
• O seu objetivo principal era mostrar que o orforglipron é não inferior na redução da A1C em relação ao início do estudo após 52 semanas, em comparação com a semaglutida oral, confrontando a dose mais baixa e a mais alta.
• No ACHIEVE-3, a A1C caiu em média 1,9% no grupo da dose mais baixa de orforglipron e 2,2% no grupo da dose mais alta em 52 semanas, contra 1,1% na mais baixa e 1,4% na mais alta dos dois grupos de dose de semaglutida oral daquele estudo, ambas diferentes da dose comparadora usada na comparação indireta.
• O peso corporal caiu em média 6,7% no grupo da dose mais baixa de orforglipron e 9,2% no grupo da dose mais alta, contra 3,7% na mais baixa e 5,3% na mais alta dos dois grupos de dose de semaglutida oral do ACHIEVE-3, de novo doses diferentes da do comparador da comparação indireta.
• Todos os dados do comunicado baseiam-se no estimando de eficácia. No ACHIEVE-3, esse estimando representa a eficácia do tratamento caso todos os participantes randomizados tivessem permanecido na intervenção do estudo (com possíveis interrupções e/ou modificações de dose) por 52 semanas, sem iniciar medicamentos anti-hiperglicemiantes adicionais.
• Deborah Horn, D.O., diretora do Center for Obesity Medicine na McGovern Medical School da UTHealth Houston, disse: "Ter dados que nos ajudem a comparar os medicamentos disponíveis dá aos médicos a oportunidade de fazer escolhas de tratamento bem informadas e adequadas às necessidades de cada paciente."

O que isso não muda

Esta é uma comparação indireta de tratamentos entre dois estudos separados, e não um estudo comparativo direto das duas doses confrontadas, ponto que Batterham afirma no próprio comunicado, no qual também lê o resultado como indicando que o orforglipron possivelmente proporciona reduções de A1C e de peso semelhantes às dessa dose comparadora. O estudo ACHIEVE-3 subjacente foi aberto, e o seu objetivo principal era a não inferioridade na redução da A1C, não a superioridade. O resultado também não é uma decisão regulatória: o Foundayo é aprovado pela FDA para adultos com obesidade, ou para alguns adultos com sobrepeso que também tenham problemas de saúde relacionados ao peso, para reduzir o excesso de peso corporal e manter essa redução a longo prazo, junto com uma dieta de baixas calorias e aumento da atividade física, enquanto o orforglipron ainda está em estudo como possível tratamento do diabetes tipo 2. Do outro lado da comparação, essa dose de semaglutida oral de uma vez ao dia não é aprovada nos Estados Unidos para o tratamento do diabetes tipo 2.

O que vem agora

A Novo Nordisk apresentou à FDA um pedido de aprovação da dose de semaglutida oral usada como comparador. Do lado da Lilly, o programa global de desenvolvimento clínico de fase 3 ACHIEVE, do orforglipron, incluiu mais de 6.000 pessoas com diabetes tipo 2 em cinco estudos globais de registro. O orforglipron também está em estudo como possível tratamento para diabetes tipo 2, apneia obstrutiva do sono, dor no joelho por osteoartrite, hipertensão, doença arterial periférica e incontinência urinária de esforço.

O que ainda não sabemos

O comunicado relata desfechos de eficácia (peso e A1C) da comparação indireta e não apresenta nenhuma comparação lado a lado de tolerabilidade ou de segurança entre as duas doses confrontadas. Não traz resultados além das 52 semanas, nem data de submissão ou de decisão para o orforglipron no diabetes tipo 2. O resumo que sustenta a comparação, de Cheng e colaboradores, aparece nas referências sem revista nem data de publicação, de modo que os métodos completos não são visíveis a partir do comunicado. Os números também dependem do estimando de eficácia, que representa o que teria acontecido caso todos os participantes randomizados tivessem permanecido na intervenção do estudo, e não o que cada participante de fato viveu.