La dose maximale d'orforglipron a montré une perte de poids supérieure à celle d'une dose de sémaglutide oral dans une comparaison indirecte

Pourquoi c'est important

L'orforglipron est une petite molécule orale (non peptidique) à prise quotidienne unique, agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1, qui peut être prise à n'importe quel moment de la journée, sans restriction sur la prise d'aliments et d'eau. Aucun essai en face à face n'a encore comparé sa dose maximale à la dose de sémaglutide oral utilisée ici comme comparateur, qui est la dose intermédiaire des trois doses étudiées dans PIONEER PLUS. Lilly s'est donc appuyé sur les données de deux essais distincts, ACHIEVE-3 et PIONEER PLUS, avec ajustement sur des covariables. Rachel Batterham, OBE, MBBS, Ph.D., FRCP, senior vice president of medical innovation and external engagement, Lilly Cardiometabolic Health, a exposé à la fois la limite et sa propre lecture du résultat : « Les essais en face à face offrent au final la meilleure comparaison entre deux médicaments, mais lorsque nous ne disposons pas encore de ces données, d'autres approches peuvent fournir des points de repère instructifs », ajoutant que « les résultats de cette comparaison indirecte de traitements suggèrent que Foundayo pourrait apporter une baisse de l'HbA1c et du poids similaire à celle de la dose [comparatrice] de sémaglutide oral ». Le comparateur lui-même compte aussi : cette dose quotidienne unique de sémaglutide oral n'est pas approuvée aux États-Unis dans le traitement du diabète de type 2, et Novo Nordisk a déposé auprès de la FDA une demande d'approbation de cette dose.

Les détails

• L'analyse était une comparaison indirecte de traitements utilisant les données d'ACHIEVE-3 et de PIONEER PLUS, chez des adultes atteints de diabète de type 2 avec un IMC de 25 ou plus.
• Le comparateur était une dose de sémaglutide oral correspondant à la dose intermédiaire des trois doses étudiées dans PIONEER PLUS, et il ne s'agissait pas de l'une des deux doses de sémaglutide oral utilisées dans ACHIEVE-3.
• À 52 semaines, les participants du groupe recevant la dose maximale d'orforglipron ont perdu 1,5 % de plus de leur poids corporel que le groupe sémaglutide oral comparateur (IC à 95 % -2,7 %, -0,2 %).
• Au même moment de l'étude, le groupe recevant la dose maximale d'orforglipron a abaissé l'HbA1c de 0,3 % de plus que le groupe sémaglutide oral comparateur (IC à 95 % -0,6 %, -0,1 %).
• L'analyse était ajustée sur les covariables suivantes : sexe, âge, HbA1c initiale et poids initial.
• Des analyses recourant à différentes méthodes statistiques ont donné des résultats concordants, avec une perte de poids supérieure de 1,5 % à 2,4 % et une baisse de l'HbA1c supérieure de 0,3 % à 0,6 % pour le groupe recevant la dose maximale d'orforglipron par rapport au groupe sémaglutide oral comparateur.
• Les résultats ont été présentés lors du 62e congrès annuel de l'European Association for the Study of Diabetes (EASD), à Milan, en Italie.
• ACHIEVE-3 (NCT06045221), l'essai en face à face sous-jacent, est un essai de phase 3, de 52 semaines, randomisé et en ouvert, comparant l'orforglipron au sémaglutide oral (Rybelsus) chez des adultes atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé sous metformine. Il a randomisé 1 698 participants aux États-Unis, en Argentine, en Chine, au Japon, au Mexique et à Porto Rico, en quatre groupes selon un ratio 1:1:1:1 : deux groupes de doses d'orforglipron et deux groupes de doses de sémaglutide oral.
• Son objectif principal était de démontrer la non-infériorité de l'orforglipron sur la baisse de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale après 52 semaines, en comparaison du sémaglutide oral, en opposant la dose la plus faible et la dose la plus élevée.
• Dans ACHIEVE-3, l'HbA1c a baissé en moyenne de 1,9 % dans le groupe de dose plus faible d'orforglipron et de 2,2 % dans le groupe de dose plus élevée d'orforglipron à 52 semaines, contre 1,1 % dans le groupe de dose plus faible et 1,4 % dans le groupe de dose plus élevée des deux groupes sémaglutide oral de cet essai, deux doses différentes du comparateur utilisé dans la comparaison indirecte.
• Le poids corporel a baissé en moyenne de 6,7 % dans le groupe de dose plus faible d'orforglipron et de 9,2 % dans le groupe de dose plus élevée d'orforglipron, contre 3,7 % dans le groupe de dose plus faible et 5,3 % dans le groupe de dose plus élevée des deux groupes sémaglutide oral d'ACHIEVE-3, là encore des doses différentes du comparateur de la comparaison indirecte.
• Toutes les données du communiqué reposent sur l'estimand d'efficacité. Dans ACHIEVE-3, cet estimand représente l'efficacité du traitement si tous les participants randomisés étaient restés sous l'intervention de l'étude (avec d'éventuelles interruptions et/ou modifications de dose) pendant 52 semaines, sans instaurer de médicament antihyperglycémiant supplémentaire.
• Deborah Horn, D.O., directrice du Center for Obesity Medicine à la McGovern Medical School de UTHealth Houston, a déclaré : « Disposer de données qui nous aident à comparer les médicaments disponibles donne aux cliniciens la possibilité de faire des choix de traitement éclairés, adaptés aux besoins de chaque patient. »

Ce que cela ne change pas

Il s'agit d'une comparaison indirecte de traitements entre deux essais distincts, et non d'un essai en face à face des deux doses comparées, un point que Batterham énonce dans le communiqué lui-même, où elle lit aussi le résultat comme une baisse de l'HbA1c et du poids possiblement similaire sous orforglipron à celle de cette dose comparatrice. L'essai ACHIEVE-3 sous-jacent était en ouvert, et son objectif principal était la non-infériorité sur la baisse de l'HbA1c, non la supériorité. Le résultat n'est pas non plus une décision réglementaire : Foundayo est approuvé par la FDA chez les adultes atteints d'obésité, ou chez certains adultes en surpoids présentant aussi des problèmes médicaux liés au poids, afin de réduire l'excès de poids corporel et de maintenir cette réduction sur le long terme, en association avec un régime hypocalorique et une activité physique accrue, tandis que l'orforglipron est encore étudié comme traitement potentiel du diabète de type 2. De l'autre côté de la comparaison, cette dose quotidienne unique de sémaglutide oral n'est pas approuvée aux États-Unis dans le traitement du diabète de type 2.

La suite

Novo Nordisk a déposé auprès de la FDA une demande d'approbation de la dose de sémaglutide oral utilisée comme comparateur. Du côté de Lilly, le programme mondial de développement clinique de phase 3 ACHIEVE pour l'orforglipron a inclus plus de 6 000 personnes atteintes de diabète de type 2 dans cinq essais d'enregistrement internationaux. L'orforglipron est également étudié comme traitement potentiel du diabète de type 2, de l'apnée obstructive du sommeil, de la douleur du genou liée à l'arthrose, de l'hypertension, de l'artériopathie périphérique et de l'incontinence urinaire d'effort.

Ce que l'on ne sait pas encore

Le communiqué rapporte des critères d'efficacité (poids et HbA1c) issus de la comparaison indirecte et ne donne aucune comparaison côte à côte de la tolérance ou de la sécurité entre les deux doses comparées. Il ne donne aucun résultat au-delà de 52 semaines, ni date de dépôt ou de décision pour l'orforglipron dans le diabète de type 2. Le résumé qui sous-tend la comparaison, signé Cheng et ses collègues, figure dans les références sans revue ni date de publication, de sorte que la méthodologie complète n'est pas visible depuis le communiqué. Les chiffres dépendent aussi de l'estimand d'efficacité, qui représente ce qui se serait passé si tous les participants randomisés étaient restés sous l'intervention de l'étude, et non ce que chaque participant a réellement vécu.