أعلى جرعة من أورفورجليبرون أظهرت فقدان وزن أكبر من جرعة واحدة من سيماجلوتيد الفموي في مقارنة غير مباشرة

لماذا هذا مهم

أورفورجليبرون هو ناهض فموي لمستقبلات الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 من الجزيئات الصغيرة (غير ببتيدي) يُعطى مرة واحدة يومياً، ويمكن تناوله في أي وقت من اليوم دون قيود على تناول الطعام والماء. ولم تقارن حتى الآن أي تجربة مباشرة أعلى جرعة منه بجرعة سيماجلوتيد الفموي المستخدمة هنا للمقارنة، وهي الجرعة الوسطى بين الجرعات الثلاث التي دُرست في PIONEER PLUS. ولذلك استندت ليلي إلى بيانات من تجربتين منفصلتين، ACHIEVE-3 وPIONEER PLUS، مع تعديل حسب المتغيرات المصاحبة. وقد عرضت راشيل باترهام (Rachel Batterham)، OBE، MBBS، Ph.D.، FRCP، النائبة الأولى للرئيس لشؤون الابتكار الطبي والتواصل الخارجي في وحدة Lilly Cardiometabolic Health، حدود هذه النتيجة وقراءتها الخاصة لها في الوقت نفسه: «توفر التجارب المباشرة في النهاية أفضل مقارنة بين دواءين، لكن عندما لا تتوفر لدينا هذه البيانات بعد، يمكن لمقاربات أخرى أن تقدم نقاط بيانات مفيدة»، مضيفة أن «نتائج هذه المقارنة العلاجية غير المباشرة تشير إلى أن Foundayo قد يحقق انخفاضاً في السكر التراكمي والوزن مماثلاً لجرعة سيماجلوتيد الفموي [المرجعية]». والمقارن نفسه مهم أيضاً: فهذه الجرعة اليومية من سيماجلوتيد الفموي غير معتمدة في الولايات المتحدة لعلاج داء السكري من النوع 2، وقد قدمت نوفو نورديسك طلباً إلى إدارة الغذاء والدواء الأميركية لاعتماد تلك الجرعة.

التفاصيل

• كان التحليل مقارنة علاجية غير مباشرة تستخدم بيانات من ACHIEVE-3 وPIONEER PLUS، لدى بالغين مصابين بداء السكري من النوع 2 ولديهم مؤشر كتلة جسم يبلغ 25 أو أكثر.
• كان المقارن جرعة من سيماجلوتيد الفموي هي الوسطى بين الجرعات الثلاث التي دُرست في PIONEER PLUS، ولم تكن إحدى جرعتي سيماجلوتيد الفموي المستخدمتين في ACHIEVE-3.
• عند 52 أسبوعاً، فقد المشاركون في مجموعة أعلى جرعة من أورفورجليبرون 1.5% إضافية من وزن جسمهم مقارنة بمجموعة سيماجلوتيد الفموي المرجعية (فاصل ثقة 95%: -2.7%، -0.2%).
• في النقطة الزمنية نفسها، خفضت مجموعة أعلى جرعة من أورفورجليبرون السكر التراكمي بمقدار 0.3% إضافية مقارنة بمجموعة سيماجلوتيد الفموي المرجعية (فاصل ثقة 95%: -0.6%، -0.1%).
• عُدّل التحليل حسب المتغيرات المصاحبة: الجنس، والعمر، والسكر التراكمي الأساسي، والوزن الأساسي.
• أعطت التحليلات التي استخدمت طرقاً إحصائية مختلفة نتائج متسقة، أظهرت فقدان وزن أكبر بنسبة 1.5% إلى 2.4% وانخفاضاً أكبر في السكر التراكمي بمقدار 0.3% إلى 0.6% لمجموعة أعلى جرعة من أورفورجليبرون مقارنة بمجموعة سيماجلوتيد الفموي المرجعية.
• عُرضت النتائج في الاجتماع السنوي الثاني والستين للجمعية الأوروبية لدراسة السكري (EASD) في ميلانو بإيطاليا.
• ACHIEVE-3 (NCT06045221)، وهي التجربة المباشرة التي استند إليها التحليل، تجربة من المرحلة 3 مدتها 52 أسبوعاً، عشوائية ومفتوحة التسمية، لأورفورجليبرون مقارنة بسيماجلوتيد الفموي (Rybelsus) لدى بالغين مصابين بداء السكري من النوع 2 غير المضبوط بشكل كافٍ بالميتفورمين. وقد وزّعت عشوائياً 1,698 مشاركاً في الولايات المتحدة والأرجنتين والصين واليابان والمكسيك وبورتوريكو على أربع مجموعات بنسبة 1:1:1:1: مجموعتان لجرعات أورفورجليبرون ومجموعتان لجرعات سيماجلوتيد الفموي.
• كان هدفها الأساسي إثبات أن أورفورجليبرون غير أدنى في خفض السكر التراكمي عن المستوى الأساسي بعد 52 أسبوعاً مقارنة بسيماجلوتيد الفموي، بمقارنة الجرعة الأدنى بالأعلى.
• في ACHIEVE-3، انخفض السكر التراكمي بمتوسط 1.9% في مجموعة الجرعة الأدنى من أورفورجليبرون و2.2% في مجموعة الجرعة الأعلى عند 52 أسبوعاً، مقابل 1.1% في المجموعة الأدنى و1.4% في الأعلى من مجموعتي جرعات سيماجلوتيد الفموي في تلك التجربة، وكلتاهما جرعتان مختلفتان عن المقارن المستخدم في المقارنة غير المباشرة.
• وانخفض وزن الجسم بمتوسط 6.7% في مجموعة الجرعة الأدنى من أورفورجليبرون و9.2% في مجموعة الجرعة الأعلى، مقابل 3.7% في المجموعة الأدنى و5.3% في الأعلى من مجموعتي جرعات سيماجلوتيد الفموي في ACHIEVE-3، وهما أيضاً جرعتان مختلفتان عن مقارن المقارنة غير المباشرة.
• تستند كل البيانات في البيان إلى مُقدّر الفعالية. وفي ACHIEVE-3، يمثل هذا المُقدّر فعالية العلاج لو بقي جميع المشاركين الموزعين عشوائياً على تدخل الدراسة (مع احتمال انقطاعات في الجرعة أو تعديلات عليها) لمدة 52 أسبوعاً دون بدء أدوية إضافية خافضة لسكر الدم.
• قالت ديبورا هورن (Deborah Horn)، D.O.، مديرة مركز طب السمنة في كلية الطب McGovern بجامعة UTHealth هيوستن: «إن توفر بيانات تساعدنا على مقارنة الأدوية المتاحة يمنح الأطباء فرصة اتخاذ قرارات علاجية مدروسة تلائم احتياجات كل مريض.»

ما لا يغيره هذا

هذه مقارنة علاجية غير مباشرة بين تجربتين منفصلتين، وليست تجربة مقارنة مباشرة بين الجرعتين المقارنتين، وهي نقطة تذكرها باترهام في البيان نفسه، حيث تقرأ النتيجة أيضاً على أن أورفورجليبرون قد يحقق انخفاضاً في السكر التراكمي والوزن مماثلاً لتلك الجرعة المرجعية. وكانت تجربة ACHIEVE-3 التي استند إليها التحليل مفتوحة التسمية، وكان هدفها الأساسي عدم الدونية في خفض السكر التراكمي، لا التفوق. والنتيجة ليست كذلك قراراً تنظيمياً: فعقار Foundayo معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأميركية للبالغين المصابين بالسمنة، أو لبعض البالغين الذين لديهم زيادة في الوزن مصحوبة بمشكلات طبية مرتبطة بالوزن، لتقليل وزن الجسم الزائد والحفاظ على خفض الوزن على المدى الطويل، إلى جانب نظام غذائي منخفض السعرات وزيادة النشاط البدني، في حين لا يزال أورفورجليبرون قيد الدراسة كعلاج محتمل لداء السكري من النوع 2. وعلى الجانب الآخر من المقارنة، فإن تلك الجرعة اليومية من سيماجلوتيد الفموي غير معتمدة في الولايات المتحدة لعلاج داء السكري من النوع 2.

ما هي الخطوة التالية

قدمت نوفو نورديسك طلباً إلى إدارة الغذاء والدواء الأميركية لاعتماد جرعة سيماجلوتيد الفموي المستخدمة للمقارنة. وعلى جانب ليلي، ضمّ برنامج التطوير السريري العالمي ACHIEVE من المرحلة 3 لأورفورجليبرون أكثر من 6,000 شخص مصاب بداء السكري من النوع 2 في خمس تجارب تسجيلية عالمية. ويُدرس أورفورجليبرون أيضاً كعلاج محتمل لداء السكري من النوع 2، وانقطاع النفس الانسدادي النومي، وألم الركبة الناتج عن الفصال العظمي، وارتفاع ضغط الدم، ومرض الشرايين المحيطية، وسلس البول الإجهادي.

ما لا نعرفه بعد

يورد البيان نتائج الفعالية (الوزن والسكر التراكمي) من المقارنة غير المباشرة، ولا يعطي أي مقارنة متوازية للتحمّل أو السلامة بين الجرعتين المقارنتين. ولا يعطي نتائج بعد 52 أسبوعاً، ولا تاريخاً لتقديم ملف أورفورجليبرون في داء السكري من النوع 2 أو لقرار بشأنه. أما الملخص البحثي الذي تستند إليه المقارنة، لتشينغ (Cheng) وزملائه، فهو مدرج في المراجع دون مجلة أو تاريخ نشر، ولذلك لا تظهر المنهجية الكاملة من البيان. وتعتمد الأرقام كذلك على مُقدّر الفعالية، الذي يمثل ما كان سيحدث لو بقي جميع المشاركين الموزعين عشوائياً على تدخل الدراسة، لا ما عاشه كل مشارك فعلياً.