Высшая доза орфорглипрона показала большее снижение веса, чем одна из доз перорального семаглутида, в косвенном сравнении

Почему это важно

Орфорглипрон это пероральный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1, малая молекула (не пептид), которую принимают один раз в сутки в любое время дня, без ограничений по приёму пищи и воды. Прямого сравнительного исследования его высшей дозы с той дозой перорального семаглутида, которая взята здесь для сравнения (средняя из трёх доз, изученных в PIONEER PLUS), пока не было. Поэтому Lilly использовала данные двух отдельных исследований, ACHIEVE-3 и PIONEER PLUS, с поправкой на ковариаты. Rachel Batterham, OBE, MBBS, Ph.D., FRCP, старший вице-президент по медицинским инновациям и внешним связям Lilly Cardiometabolic Health, обозначила и ограничение, и собственное прочтение результата: «Прямые сравнительные исследования в конечном счёте дают наилучшее сопоставление двух препаратов, но пока таких данных нет, другие подходы могут дать информативные ориентиры», добавив, что «результаты этого косвенного сравнения указывают: Foundayo может снижать HbA1c и вес примерно так же, как [сравниваемая] доза перорального семаглутида». Важен и сам препарат сравнения: эта принимаемая один раз в сутки доза перорального семаглутида не одобрена в США для лечения диабета 2 типа, и Novo Nordisk подала в FDA заявку на её одобрение.

Детали

• Анализ представлял собой косвенное сравнение методов лечения по данным ACHIEVE-3 и PIONEER PLUS у взрослых с диабетом 2 типа и ИМТ 25 и выше.
• Препаратом сравнения была доза перорального семаглутида, средняя из трёх доз, изученных в PIONEER PLUS, и она не совпадала ни с одной из двух доз перорального семаглутида в ACHIEVE-3.
• К 52-й неделе участники группы высшей дозы орфорглипрона потеряли на 1,5% больше массы тела, чем группа сравнения на пероральном семаглутиде (95% ДИ -2,7%, -0,2%).
• В той же точке наблюдения группа высшей дозы орфорглипрона снизила HbA1c на 0,3% больше, чем группа сравнения на пероральном семаглутиде (95% ДИ -0,6%, -0,1%).
• Анализ был скорректирован по ковариатам: пол, возраст, исходный HbA1c и исходная масса тела.
• Анализы с применением других статистических методов дали согласующиеся результаты: снижение веса больше на 1,5% до 2,4% и снижение HbA1c больше на 0,3% до 0,6% в группе высшей дозы орфорглипрона по сравнению с группой препарата сравнения.
• Результаты были представлены на 62-м ежегодном собрании Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) в Милане, Италия.
• ACHIEVE-3 (NCT06045221), лежащее в основе прямое сравнительное исследование, это открытое рандомизированное исследование 3-й фазы продолжительностью 52 недели, в котором орфорглипрон сравнивали с пероральным семаглутидом (Rybelsus) у взрослых с диабетом 2 типа и недостаточным контролем на метформине. В него рандомизировали 1698 участников в США, Аргентине, Китае, Японии, Мексике и Пуэрто-Рико в четыре группы в соотношении 1:1:1:1: две группы доз орфорглипрона и две группы доз перорального семаглутида.
• Основной целью было показать, что орфорглипрон не уступает пероральному семаглутиду по снижению HbA1c от исходного уровня через 52 недели, при сопоставлении более низкой и более высокой доз.
• В ACHIEVE-3 к 52-й неделе HbA1c снизился в среднем на 1,9% в группе более низкой дозы орфорглипрона и на 2,2% в группе более высокой дозы, против 1,1% в группе более низкой и 1,4% в группе более высокой из двух доз перорального семаглутида в этом исследовании; обе они отличаются от дозы, взятой для косвенного сравнения.
• Масса тела снизилась в среднем на 6,7% в группе более низкой дозы орфорглипрона и на 9,2% в группе более высокой дозы, против 3,7% в группе более низкой и 5,3% в группе более высокой из двух доз перорального семаглутида в ACHIEVE-3, и это снова другие дозы, чем препарат сравнения в косвенном анализе.
• Все данные релиза основаны на эстиманде эффективности. В ACHIEVE-3 этот эстиманд отражает эффективность лечения при условии, что все рандомизированные участники продолжали бы получать исследуемое вмешательство (с возможными перерывами и (или) изменениями дозы) в течение 52 недель без начала приёма дополнительных гипогликемических препаратов.
• Deborah Horn, D.O., директор Центра медицины ожирения при McGovern Medical School (UTHealth Houston), сказала: «Данные, которые помогают сравнивать доступные препараты, дают клиницистам возможность принимать обоснованные решения о лечении с учётом потребностей каждого пациента».

Что это не меняет

Это косвенное сравнение по данным двух отдельных исследований, а не прямое сравнительное исследование двух сопоставляемых доз, и на это указывает сама Batterham в релизе, где она же читает результат как возможное сходство Foundayo с дозой препарата сравнения по снижению HbA1c и веса. Лежащее в основе исследование ACHIEVE-3 было открытым, а его основной целью была не меньшая эффективность по снижению HbA1c, а не превосходство. Результат не является и регуляторным решением: Foundayo одобрен FDA для взрослых с ожирением, а также для части взрослых с избыточной массой тела и связанными с весом заболеваниями, чтобы снизить избыточную массу тела и длительно удерживать результат, вместе с низкокалорийной диетой и повышенной физической активностью, тогда как орфорглипрон при диабете 2 типа всё ещё изучается как возможный метод лечения. С другой стороны сравнения: эта принимаемая один раз в сутки доза перорального семаглутида не одобрена в США для лечения диабета 2 типа.

Что дальше

Novo Nordisk подала в FDA заявку на одобрение той дозы перорального семаглутида, которая использовалась как препарат сравнения. Со стороны Lilly: глобальная программа клинической разработки 3-й фазы ACHIEVE для орфорглипрона включила более 6000 человек с диабетом 2 типа в пяти регистрационных исследованиях. Орфорглипрон также изучается как возможный метод лечения при диабете 2 типа, обструктивном апноэ сна, боли в колене при остеоартрите, артериальной гипертензии, болезни периферических артерий и стрессовом недержании мочи.

Что пока неизвестно

В релизе приведены показатели эффективности (вес и HbA1c) из косвенного сравнения и нет сопоставления переносимости или безопасности между двумя сравниваемыми дозами. Нет результатов после 52 недель, нет даты подачи заявки или решения по орфорглипрону при диабете 2 типа. Тезисы, на которых основано сравнение, авторства Cheng и соавторов, указаны в списке источников без журнала и даты публикации, поэтому полная методология из релиза не видна. Цифры также зависят от эстиманда эффективности, который отражает то, что произошло бы, если бы все рандомизированные участники продолжали получать исследуемое вмешательство, а не то, что фактически происходило с каждым участником.