Najwyższa dawka orforglipronu dała większy spadek masy ciała niż jedna dawka doustnego semaglutydu w porównaniu niebezpośrednim

Dlaczego to ważne

Orforglipron to przyjmowany raz na dobę doustny agonista receptora glukagonopodobnego peptydu 1, będący małą cząsteczką (niepeptydową), który można przyjmować w dowolnej porze dnia, bez ograniczeń dotyczących jedzenia i picia. Żadne badanie z bezpośrednim porównaniem nie zestawiło dotąd jego najwyższej dawki z dawką doustnego semaglutydu użytą tu jako komparator, czyli środkową z trzech dawek badanych w PIONEER PLUS. Lilly sięgnęła więc po dane z dwóch odrębnych badań, ACHIEVE-3 i PIONEER PLUS, z korektą o zmienne towarzyszące. Rachel Batterham, OBE, MBBS, Ph.D., FRCP, starsza wiceprezes ds. innowacji medycznych i kontaktów zewnętrznych w Lilly Cardiometabolic Health, wskazała zarówno ograniczenie, jak i własne odczytanie wyniku: „Badania z bezpośrednim porównaniem dają ostatecznie najlepsze zestawienie dwóch leków, ale dopóki nie mamy takich danych, inne podejścia mogą dostarczyć wartościowych informacji”, dodając, że „wyniki tego niebezpośredniego porównania terapii wskazują, że Foundayo może obniżać HbA1c i masę ciała w stopniu podobnym do [porównywanej] dawki doustnego semaglutydu”. Istotny jest też sam komparator: ta przyjmowana raz na dobę dawka doustnego semaglutydu nie jest zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych w leczeniu cukrzycy typu 2, a Novo Nordisk złożył do FDA wniosek o jej rejestrację.

Szczegóły

• Analiza była niebezpośrednim porównaniem terapii na danych z badań ACHIEVE-3 i PIONEER PLUS, u dorosłych z cukrzycą typu 2 i BMI wynoszącym 25 lub więcej.
• Komparatorem była dawka doustnego semaglutydu stanowiąca środkową z trzech dawek badanych w PIONEER PLUS, która nie była żadną z dwóch dawek doustnego semaglutydu stosowanych w ACHIEVE-3.
• Po 52 tygodniach uczestnicy z grupy najwyższej dawki orforglipronu stracili o 1,5% więcej masy ciała niż grupa porównawcza z doustnym semaglutydem (95% CI -2,7%, -0,2%).
• W tym samym punkcie czasowym grupa najwyższej dawki orforglipronu obniżyła HbA1c o 0,3% więcej niż grupa porównawcza z doustnym semaglutydem (95% CI -0,6%, -0,1%).
• Analizę skorygowano o zmienne towarzyszące: płeć, wiek, wyjściowy poziom HbA1c i wyjściową masę ciała.
• Analizy z użyciem różnych metod statystycznych dały spójne wyniki, wykazując od 1,5% do 2,4% większy spadek masy ciała i od 0,3% do 0,6% większe obniżenie HbA1c w grupie najwyższej dawki orforglipronu w porównaniu z grupą porównawczą z doustnym semaglutydem.
• Wyniki przedstawiono na 62. dorocznym zjeździe Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (EASD) w Mediolanie we Włoszech.
• ACHIEVE-3 (NCT06045221), leżące u podstaw analizy badanie z bezpośrednim porównaniem, to otwarta, randomizowana, 52-tygodniowa próba 3. fazy porównująca orforglipron z doustnym semaglutydem (Rybelsus) u dorosłych z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną metforminą. Zrandomizowano w niej 1698 uczestników w USA, Argentynie, Chinach, Japonii, Meksyku i Portoryko do czterech grup w stosunku 1:1:1:1: dwóch grup dawek orforglipronu i dwóch grup dawek doustnego semaglutydu.
• Głównym celem było wykazanie, że orforglipron nie jest gorszy pod względem obniżenia HbA1c względem wartości wyjściowej po 52 tygodniach niż doustny semaglutyd, przy porównaniu dawki niższej i wyższej.
• W badaniu ACHIEVE-3 HbA1c obniżyło się średnio o 1,9% w grupie niższej dawki orforglipronu i o 2,2% w grupie wyższej dawki orforglipronu po 52 tygodniach, wobec 1,1% w grupie niższej i 1,4% w grupie wyższej z dwóch grup doustnego semaglutydu w tym badaniu, przy czym obie te dawki różnią się od komparatora użytego w porównaniu niebezpośrednim.
• Masa ciała spadła średnio o 6,7% w grupie niższej dawki orforglipronu i o 9,2% w grupie wyższej dawki orforglipronu, wobec 3,7% w grupie niższej i 5,3% w grupie wyższej z dwóch grup doustnego semaglutydu w ACHIEVE-3, również przy dawkach innych niż komparator z porównania niebezpośredniego.
• Wszystkie dane w komunikacie opierają się na estymandzie skuteczności. W badaniu ACHIEVE-3 estymand ten odzwierciedla skuteczność leczenia w sytuacji, w której wszyscy zrandomizowani uczestnicy pozostaliby na badanej interwencji (z możliwymi przerwami w podawaniu lub modyfikacjami dawki) przez 52 tygodnie, bez rozpoczynania dodatkowych leków przeciwhiperglikemicznych.
• Deborah Horn, D.O., dyrektorka Center for Obesity Medicine w McGovern Medical School at UTHealth Houston, powiedziała: „Dane pomagające porównać dostępne leki dają klinicystom możliwość świadomego wyboru terapii dopasowanej do potrzeb każdego pacjenta”.

Czego to nie zmienia

To niebezpośrednie porównanie terapii na danych z dwóch odrębnych badań, a nie próba z bezpośrednim porównaniem obu zestawianych dawek, co Batterham sama zaznacza w komunikacie, gdzie odczytuje też wynik jako możliwe obniżanie HbA1c i masy ciała przez orforglipron w stopniu podobnym do tej porównywanej dawki. Leżące u podstaw analizy badanie ACHIEVE-3 było otwarte, a jego głównym celem było wykazanie, że lek nie jest gorszy pod względem obniżenia HbA1c, a nie że jest lepszy. Wynik nie jest też decyzją regulacyjną: Foundayo jest zatwierdzony przez FDA u dorosłych z otyłością oraz u części dorosłych z nadwagą, którzy mają jednocześnie problemy zdrowotne związane z masą ciała, w celu redukcji nadmiernej masy ciała i długotrwałego utrzymania tej redukcji, obok diety o obniżonej kaloryczności i zwiększonej aktywności fizycznej, natomiast orforglipron jest wciąż badany jako potencjalna terapia cukrzycy typu 2. Z drugiej strony porównania, ta przyjmowana raz na dobę dawka doustnego semaglutydu nie jest zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych w leczeniu cukrzycy typu 2.

Co dalej

Novo Nordisk złożył do FDA wniosek o rejestrację dawki doustnego semaglutydu użytej jako komparator. Po stronie Lilly, globalny program rozwoju klinicznego ACHIEVE 3. fazy dla orforglipronu objął ponad 6000 osób z cukrzycą typu 2 w pięciu globalnych badaniach rejestracyjnych. Orforglipron jest też badany jako potencjalna terapia cukrzycy typu 2, obturacyjnego bezdechu sennego, bólu kolana w chorobie zwyrodnieniowej stawów, nadciśnienia tętniczego, choroby tętnic obwodowych i wysiłkowego nietrzymania moczu.

Czego jeszcze nie wiemy

Komunikat podaje wyniki skuteczności (masa ciała i HbA1c) z porównania niebezpośredniego i nie zawiera zestawienia tolerancji ani bezpieczeństwa obu porównywanych dawek. Nie podaje wyników po 52 tygodniach ani daty złożenia wniosku czy decyzji dla orforglipronu w cukrzycy typu 2. Abstrakt stojący za porównaniem, autorstwa Cheng i współpracowników, jest wymieniony w źródłach bez czasopisma i daty publikacji, więc pełna metodyka nie jest widoczna z komunikatu. Wyniki zależą też od estymandu skuteczności, który odzwierciedla to, co stałoby się, gdyby wszyscy zrandomizowani uczestnicy pozostali na badanej interwencji, a nie to, czego faktycznie doświadczył każdy uczestnik.