Retatrutyd obniża masę ciała i HbA1c w badaniu III fazy TRIUMPH-2

Dlaczego to ważne

W badaniu TRIUMPH-2 oceniano retatrutyd u dorosłych z cukrzycą typu 2, którzy mają otyłość lub nadwagę. Retatrutyd to badany, podawany raz w tygodniu potrójny agonista receptorów hormonalnych, który aktywuje receptory glukozozależnego polipeptydu insulinotropowego (GIP), glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i glukagonu. Po 80 tygodniach we wszystkich trzech grupach dawkowania odnotowano spadek masy ciała i obniżenie HbA1c, a grupa najwyższej dawki straciła średnio 20,8% masy ciała wobec 4,0% na placebo.

„Zdecydowana większość osób z cukrzycą typu 2 zmaga się także z otyłością, a leczenie obu tych chorób razem zawsze było wyzwaniem”, powiedział dr Juan P. Frías, dyrektor medyczny i główny badacz w Los Angeles Institute for Metabolic Research. W tym samym komunikacie Frías stwierdził: „Takie wyniki mogą zmienić to, co chcemy osiągnąć za pomocą jednej terapii u dorosłych z cukrzycą typu 2 i otyłością”.

„TRIUMPH-2 pokazuje, co może przynieść kolejna generacja leków kardiometabolicznych: istotny spadek masy ciała, obniżenie HbA1c i poprawę w zakresie innych kluczowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego”, powiedział Kenneth Custer, Ph.D., wiceprezes wykonawczy i prezes Lilly Cardiometabolic Health. Custer dodał: „Przy tak dużej i spójnej skuteczności w całym naszym programie badań III fazy wierzymy, że retatrutyd może stać się ważną opcją dla osób z cukrzycą typu 2 i otyłością”.

Szczegóły

• Masa ciała po 80 tygodniach, przy średniej wartości początkowej 106,4 kg: spadek o 12,7% w grupie najniższej dawki, o 19,1% w grupie średniej dawki i o 20,8% w grupie najwyższej dawki, w porównaniu z 4,0% na placebo. Procentowy spadek masy ciała w grupie najniższej dawki był kluczowym drugorzędowym punktem końcowym.
• Uczestnicy z początkowym BMI 35 lub wyższym: grupa najwyższej dawki straciła średnio 23,4% masy ciała. Komunikat nie podaje wartości dla placebo w tej podgrupie.
• Kryteria otyłości: do końca badania 59,5% uczestników w grupie najwyższej dawki nie spełniało już kryteriów BMI dla otyłości. Dla tego parametru nie podano wartości dla placebo.
• Zmiana HbA1c po 80 tygodniach, przy średniej wartości początkowej 7,7%: spadek o 1,4% w grupie najniższej dawki, o 1,6% w grupie średniej dawki i o 1,5% w grupie najwyższej dawki, wobec 0,2% na placebo.
• HbA1c na poziomie 6,5% lub niższym: 73,1% w grupie najniższej dawki, 79,2% w grupie średniej dawki i 79,0% w grupie najwyższej dawki, wobec 26,3% na placebo.
• HbA1c poniżej 5,7%, opisywane jako prawidłowy poziom cukru we krwi: 28,4% w grupie najniższej dawki, 40,0% w grupie średniej dawki (najwyższy raportowany odsetek) i 39,3% w grupie najwyższej dawki, wobec 4,4% na placebo. Ten punkt końcowy nie był kontrolowany pod kątem błędu I rodzaju dla rodziny hipotez.
• Progi spadku masy ciała: 15% lub więcej osiągnęło 36,6% uczestników w grupie najniższej dawki, 62,2% w grupie średniej dawki i 67,0% w grupie najwyższej dawki, wobec 6,4% na placebo; 20% lub więcej odpowiednio 24,0%, 45,3% i 52,0%, wobec 1,5% na placebo; 25% lub więcej odpowiednio 10,8%, 30,6% i 34,9%, wobec 0,8% na placebo.
• Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: najwyższa dawka przyniosła średnie spadki o 39,5% w zakresie trójglicerydów, o 19,6% w zakresie cholesterolu nie-HDL, o 10,8 mmHg w ciśnieniu skurczowym, o 16,9 cm w obwodzie talii i o 58,3% w zakresie białka C-reaktywnego oznaczanego metodą o wysokiej czułości. Komunikat nie podaje wartości dla placebo dla tych parametrów.
• Najczęstsze zdarzenia niepożądane (grupy najniższej, średniej i najwyższej dawki wobec placebo): biegunka 27,4%, 33,5%, 33,6% wobec 13,2%; nudności 13,7%, 20,8%, 28,0% wobec 8,0%; zaparcia 14,0%, 16,2%, 16,8% wobec 9,4%; zmniejszony apetyt 5,8%, 12,3%, 17,1% wobec 4,5%; wymioty 5,5%, 10,2%, 15,7% wobec 4,2%.
• Inne zdarzenia: dyzestezje u 4,5%, 5,6% i 7,3% uczestników w grupach najniższej, średniej i najwyższej dawki wobec 0,7% na placebo; zakażenia układu moczowego u 3,8%, 6,3% i 8,0% wobec 6,6% na placebo. Zdarzenia te miały zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego i w większości ustąpiły w trakcie leczenia.
• Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych: 3,8% w grupie najniższej dawki, 11,6% w grupie średniej dawki i 7,7% w grupie najwyższej dawki, w porównaniu z 4,9% na placebo.
• Metodyka: TRIUMPH-2 (NCT05929079) to randomizowane, podwójnie zaślepione i kontrolowane placebo badanie III fazy trwające 80 tygodni, prowadzone w schemacie koszykowym, z badaniem głównym dotyczącym otyłości i cukrzycy typu 2 oraz badaniem koszykowym dotyczącym obturacyjnego bezdechu sennego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Przydzielono w nim losowo 1152 uczestników w stosunku 1:1:1:1, a po leczeniu przewidziano 4-tygodniowy okres obserwacji.
• Kto wziął udział: wpis w rejestrze podaje jako kryteria włączenia BMI co najmniej 27,0, cukrzycę typu 2 oraz stabilne leczenie cukrzycy typu 2 od co najmniej 90 dni, przy planowanym czasie trwania badania około 89 tygodni i maksymalnie 24 wizytach.

Czego to nie zmienia

To wyniki badania, a nie rejestracja leku. Retatrutyd jest cząsteczką badaną, której nie można legalnie sprzedawać ani promować do stosowania u ludzi, a Lilly planuje złożyć wniosek Biologics License Application do amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) w I kwartale 2027 roku. Wszystkie dane w komunikacie odpowiadają estymandowi skuteczności, który obrazuje skuteczność w sytuacji, gdyby wszyscy losowo przydzieleni uczestnicy pozostali w badaniu przez 80 tygodni bez rozpoczęcia zabronionych terapii kontroli masy ciała (oraz terapii ratunkowej glikemii w przypadku punktów końcowych dotyczących glikemii), więc podane liczby nie są miarą tego, czego doświadczył każdy losowo przydzielony uczestnik. Odsetek uczestników, którzy osiągnęli HbA1c poniżej 5,7%, nie był kontrolowany pod kątem błędu I rodzaju dla rodziny hipotez, a procentowy spadek masy ciała w grupie najniższej dawki był kluczowym drugorzędowym, a nie pierwszorzędowym punktem końcowym. Wyniki badania dotyczącego obturacyjnego bezdechu sennego w ramach TRIUMPH-2 nie zostały przedstawione.

Co dalej

Lilly planuje złożyć wniosek Biologics License Application w I kwartale 2027 roku do amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA). Dodatkowe wyniki badania dotyczącego obturacyjnego bezdechu sennego w ramach TRIUMPH-2 zostaną przedstawione na przyszłym kongresie medycznym i opublikowane w czasopiśmie recenzowanym. Pierwotny program badań III fazy TRIUMPH obejmuje otyłość lub nadwagę, cukrzycę typu 2, obturacyjny bezdech senny o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego z otyłością oraz ból w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego w czterech globalnych badaniach rejestracyjnych; rozpoczął się w 2023 roku, włączono do niego ponad 5800 uczestników, a dodatkowych wyników oczekuje się w ciągu najbliższego roku. Lilly bada retatrutyd także w badaniach III fazy dotyczących przewlekłego bólu dolnej części pleców, wyników sercowo-naczyniowych i nerkowych oraz stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną.

Czego jeszcze nie wiemy

Komparatorem w badaniu TRIUMPH-2 było placebo, a komunikat nie podaje bezpośredniego porównania z innym lekiem. Nie podaje wartości dla placebo w przypadku zmian czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, dla podgrupy z początkowym BMI 35 lub wyższym ani dla odsetka uczestników, którzy nie spełniali już kryteriów BMI dla otyłości. W badaniu TRIUMPH-2 przewidziano 4-tygodniowy okres obserwacji po leczeniu, a komunikat nie informuje, co dzieje się z masą ciała i HbA1c po pomiarach z 80. tygodnia. Wyniki dotyczące obturacyjnego bezdechu sennego, bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego, przewlekłego bólu dolnej części pleców, wyników sercowo-naczyniowych i nerkowych oraz stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną są nadal badane w III fazie. Ponieważ złożenie wniosku Biologics License Application jest planowane dopiero na I kwartał 2027 roku, komunikat nie informuje o żadnym przeglądzie regulacyjnym ani decyzji.