Retatrutida reduz o peso e a A1C no ensaio de fase 3 TRIUMPH-2

Por que isso importa

O TRIUMPH-2 avaliou a retatrutida, um agonista triplo de receptores hormonais de uso semanal, ainda em investigação, que ativa os receptores do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e do glucagon, em adultos com diabetes tipo 2 que têm obesidade ou sobrepeso. Em 80 semanas, os três grupos de dose apresentaram perda de peso e redução da A1C, e o grupo de dose mais alta perdeu, em média, 20,8% do peso corporal, contra 4,0% com placebo.

"A grande maioria das pessoas com diabetes tipo 2 também convive com a obesidade, e tratar as duas condições em conjunto sempre foi um desafio", disse Juan P. Frías, M.D., diretor médico e investigador principal do Los Angeles Institute for Metabolic Research. No mesmo comunicado, Frías afirmou: "Resultados como esses podem mudar aquilo que buscamos alcançar com uma única terapia para adultos que convivem com diabetes tipo 2 e obesidade."

"O TRIUMPH-2 mostra o que a próxima geração da medicina cardiometabólica pode oferecer: perda de peso substancial, redução da A1C e melhorias em outros fatores de risco cardiovascular decisivos", disse Kenneth Custer, Ph.D., vice-presidente executivo e presidente da Lilly Cardiometabolic Health. Custer acrescentou: "Com uma eficácia tão forte e tão consistente em todo o nosso programa de fase 3, acreditamos que a retatrutida possa se tornar uma opção importante para as pessoas que convivem com diabetes tipo 2 e obesidade."

Os detalhes

• Peso corporal em 80 semanas, a partir de uma média inicial de 106,4 kg: redução de 12,7% no grupo de dose mais baixa, 19,1% no grupo de dose intermediária e 20,8% no grupo de dose mais alta, contra 4,0% com placebo. A redução percentual do peso corporal no grupo de dose mais baixa era um desfecho secundário-chave.
• Participantes com IMC inicial de 35 ou mais: o grupo de dose mais alta perdeu, em média, 23,4% do peso corporal. O comunicado não informa o valor do placebo para esse subgrupo.
• Critérios de obesidade: ao final do estudo, 59,5% dos participantes do grupo de dose mais alta já não atendiam aos critérios de IMC para obesidade. Nenhum valor de placebo é informado para essa medida.
• Variação da A1C em 80 semanas, a partir de uma média inicial de 7,7%: redução de 1,4% no grupo de dose mais baixa, 1,6% no grupo de dose intermediária e 1,5% no grupo de dose mais alta, contra 0,2% com placebo.
• A1C de 6,5% ou menos: 73,1% do grupo de dose mais baixa, 79,2% do grupo de dose intermediária e 79,0% do grupo de dose mais alta, contra 26,3% com placebo.
• A1C abaixo de 5,7%, descrito como nível normal de açúcar no sangue: 28,4% do grupo de dose mais baixa, 40,0% do grupo de dose intermediária (a maior proporção relatada) e 39,3% do grupo de dose mais alta, contra 4,4% com placebo. Esse desfecho não foi controlado para erro tipo 1 por família de hipóteses.
• Limiares de perda de peso: 15% ou mais foi alcançado por 36,6% do grupo de dose mais baixa, 62,2% do grupo de dose intermediária e 67,0% do grupo de dose mais alta, contra 6,4% com placebo; 20% ou mais por 24,0%, 45,3% e 52,0%, respectivamente, contra 1,5% com placebo; 25% ou mais por 10,8%, 30,6% e 34,9%, respectivamente, contra 0,8% com placebo.
• Fatores de risco cardiovascular: a dose mais alta levou a reduções médias de 39,5% nos triglicerídeos, 19,6% no colesterol não HDL, 10,8 mmHg na pressão arterial sistólica, 16,9 cm na circunferência da cintura e 58,3% na proteína C reativa de alta sensibilidade. O comunicado não informa os valores do placebo para essas medidas.
• Eventos adversos mais comuns (grupos de dose mais baixa, intermediária e mais alta contra placebo): diarreia 27,4%, 33,5%, 33,6% contra 13,2%; náusea 13,7%, 20,8%, 28,0% contra 8,0%; constipação 14,0%, 16,2%, 16,8% contra 9,4%; diminuição do apetite 5,8%, 12,3%, 17,1% contra 4,5%; vômito 5,5%, 10,2%, 15,7% contra 4,2%.
• Outros eventos: disestesia em 4,5%, 5,6% e 7,3% dos grupos de dose mais baixa, intermediária e mais alta, contra 0,7% com placebo; infecções do trato urinário em 3,8%, 6,3% e 8,0%, contra 6,6% com placebo. Esses eventos foram, em geral, de intensidade leve a moderada e a maioria se resolveu durante o tratamento.
• Interrupção por eventos adversos: 3,8% no grupo de dose mais baixa, 11,6% no grupo de dose intermediária e 7,7% no grupo de dose mais alta, contra 4,9% com placebo.
• Desenho: o TRIUMPH-2 (NCT05929079) é um ensaio de fase 3, de 80 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, conduzido sob um desenho em cesta, com um estudo principal para obesidade e diabetes tipo 2 e um estudo em cesta para apneia obstrutiva do sono moderada a grave. Randomizou 1.152 participantes na proporção 1:1:1:1 e incluiu um período de acompanhamento pós-tratamento de 4 semanas.
• Quem participou: o registro do estudo lista como critérios de inclusão IMC de pelo menos 27,0, diabetes tipo 2 e tratamento estável para diabetes tipo 2 por ao menos 90 dias, com previsão de duração de cerca de 89 semanas e até 24 visitas.

O que isso não muda

Trata-se da divulgação dos resultados de um ensaio, não de uma aprovação. A retatrutida é uma molécula em investigação, que não pode ser vendida nem comercializada legalmente para uso humano, e a Lilly planeja apresentar um pedido de licença de produto biológico (BLA) à Food and Drug Administration dos Estados Unidos no primeiro trimestre de 2027. Todos os dados do comunicado correspondem ao estimando de eficácia, que representa a eficácia caso todos os participantes randomizados tivessem permanecido na intervenção do estudo por 80 semanas sem iniciar tratamentos proibidos para controle de peso (e terapia de resgate glicêmico, apenas no caso dos desfechos glicêmicos), de modo que os números não medem o que cada participante randomizado de fato viveu. A proporção de participantes que alcançou A1C abaixo de 5,7% não foi controlada para erro tipo 1 por família de hipóteses, e a redução percentual do peso corporal no grupo de dose mais baixa era um desfecho secundário-chave, e não o desfecho primário. Os resultados do estudo de apneia obstrutiva do sono dentro do TRIUMPH-2 não foram apresentados.

O que vem a seguir

A Lilly planeja apresentar um pedido de licença de produto biológico (BLA) à Food and Drug Administration dos Estados Unidos no primeiro trimestre de 2027. Resultados adicionais do estudo de apneia obstrutiva do sono dentro do TRIUMPH-2 serão apresentados em um futuro congresso médico e publicados em revista revisada por pares. O programa inicial de fase 3 TRIUMPH abrange obesidade ou sobrepeso, diabetes tipo 2, apneia obstrutiva do sono moderada a grave com obesidade e dor por osteoartrite do joelho, em quatro ensaios globais de registro; começou em 2023, incluiu mais de 5.800 participantes e novos resultados são esperados ao longo do próximo ano. A Lilly também estuda a retatrutida em ensaios de fase 3 em dor lombar crônica, desfechos cardiovasculares e renais e doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica.

O que ainda não sabemos

O comparador no TRIUMPH-2 foi o placebo, e o comunicado não relata nenhuma comparação direta com outro medicamento. Ele não informa os valores do placebo para as variações dos fatores de risco cardiovascular, para o subgrupo com IMC inicial de 35 ou mais, nem para a proporção de participantes que deixaram de atender aos critérios de IMC para obesidade. O TRIUMPH-2 incluiu um período de acompanhamento pós-tratamento de 4 semanas, e o comunicado não relata o que acontece com o peso ou com a A1C além das medições de 80 semanas. Os desfechos em apneia obstrutiva do sono, dor por osteoartrite do joelho, dor lombar crônica, desfechos cardiovasculares e renais e doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica continuam em estudo na fase 3. Como o pedido de licença de produto biológico está apenas previsto para o primeiro trimestre de 2027, o comunicado não relata nenhuma análise nem decisão regulatória.