ريتاتروتيد يخفض الوزن والسكر التراكمي في تجربة TRIUMPH-2 من المرحلة 3

لماذا هذا مهم

اختبرت TRIUMPH-2 عقار ريتاتروتيد، وهو ناهض ثلاثي قيد البحث يُعطى مرة واحدة أسبوعياً وينشط مستقبلات عديد الببتيد المعوي المحرض للأنسولين المعتمد على الغلوكوز (GIP)، والببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 (GLP-1)، والغلوكاغون، لدى بالغين مصابين بداء السكري من النوع 2 ويعانون من السمنة أو زيادة الوزن. وعند الأسبوع 80، أظهرت مجموعات الجرعات الثلاث كلها انخفاضاً في الوزن وفي السكر التراكمي، حيث فقدت مجموعة الجرعة الأعلى 20.8% من وزن الجسم في المتوسط مقابل 4.0% للدواء الوهمي.

وقال الدكتور خوان ب. فرياس، المدير الطبي والباحث الرئيسي في معهد لوس أنجلوس لبحوث التمثيل الغذائي: «الغالبية العظمى من المصابين بداء السكري من النوع 2 يعانون أيضاً من السمنة، ومعالجة الحالتين معاً كانت دائماً تحدياً». وأضاف فرياس في البيان نفسه: «نتائج كهذه قد تغير ما نطمح إلى تحقيقه بعلاج واحد لدى البالغين المصابين بداء السكري من النوع 2 والسمنة».

وقال كينيث كاستر، الحائز على الدكتوراه ونائب الرئيس التنفيذي ورئيس قسم صحة القلب والتمثيل الغذائي في ليلي: «تُظهر TRIUMPH-2 ما يمكن أن يقدمه الجيل القادم من طب القلب والتمثيل الغذائي: فقدان وزن كبير، وانخفاض في السكر التراكمي، وتحسن في عوامل خطر قلبية وعائية حرجة أخرى». وأضاف كاستر: «مع فعالية بهذه القوة وهذا الاتساق على امتداد برنامجنا للمرحلة 3، نعتقد أن ريتاتروتيد يمكن أن يصبح خياراً مهماً للمصابين بداء السكري من النوع 2 والسمنة».

التفاصيل

• وزن الجسم عند الأسبوع 80، انطلاقاً من متوسط أساسي يبلغ 106.4 كغ: انخفاض بنسبة 12.7% في مجموعة الجرعة الأدنى، و19.1% في مجموعة الجرعة المتوسطة، و20.8% في مجموعة الجرعة الأعلى، مقابل 4.0% للدواء الوهمي. وكان الانخفاض المئوي في وزن الجسم في مجموعة الجرعة الأدنى نقطة نهاية ثانوية رئيسية.
• المشاركون الذين كان مؤشر كتلة الجسم الأساسي لديهم 35 أو أعلى: فقدت مجموعة الجرعة الأعلى 23.4% من وزن الجسم في المتوسط. ولا يعطي البيان قيمة للدواء الوهمي في هذه المجموعة الفرعية.
• معايير السمنة: بحلول نهاية الدراسة، لم يعد 59.5% من المشاركين في مجموعة الجرعة الأعلى يستوفون معايير مؤشر كتلة الجسم للسمنة. ولا تُعطى قيمة للدواء الوهمي لهذا القياس.
• تغير السكر التراكمي عند الأسبوع 80، انطلاقاً من متوسط أساسي يبلغ 7.7%: انخفاض بمقدار 1.4% في مجموعة الجرعة الأدنى، و1.6% في مجموعة الجرعة المتوسطة، و1.5% في مجموعة الجرعة الأعلى، مقابل 0.2% للدواء الوهمي.
• سكر تراكمي 6.5% أو أقل: 73.1% في مجموعة الجرعة الأدنى، و79.2% في مجموعة الجرعة المتوسطة، و79.0% في مجموعة الجرعة الأعلى، مقابل 26.3% للدواء الوهمي.
• سكر تراكمي أقل من 5.7%، وهو ما يوصف بمستوى سكر دم طبيعي: 28.4% في مجموعة الجرعة الأدنى، و40.0% في مجموعة الجرعة المتوسطة (أعلى نسبة مُبلغ عنها)، و39.3% في مجموعة الجرعة الأعلى، مقابل 4.4% للدواء الوهمي. ولم تُضبط نقطة النهاية هذه لخطأ النوع الأول على مستوى العائلة.
• حدود فقدان الوزن: بلغ 15% أو أكثر 36.6% من مجموعة الجرعة الأدنى، و62.2% من مجموعة الجرعة المتوسطة، و67.0% من مجموعة الجرعة الأعلى، مقابل 6.4% للدواء الوهمي، وبلغ 20% أو أكثر 24.0% و45.3% و52.0% على التوالي، مقابل 1.5% للدواء الوهمي، وبلغ 25% أو أكثر 10.8% و30.6% و34.9% على التوالي، مقابل 0.8% للدواء الوهمي.
• عوامل الخطر القلبية الوعائية: أدت الجرعة الأعلى إلى انخفاضات متوسطة بنسبة 39.5% في الدهون الثلاثية، و19.6% في الكوليسترول غير المرتبط بالبروتين الشحمي عالي الكثافة (non-HDL)، وبمقدار 10.8 ملم زئبق في ضغط الدم الانقباضي، و16.9 سم في محيط الخصر، و58.3% في البروتين المتفاعل-C عالي الحساسية. ولا يعطي البيان قيم الدواء الوهمي لهذه القياسات.
• أكثر الأحداث الضائرة شيوعاً (مجموعات الجرعة الأدنى والمتوسطة والأعلى مقابل الدواء الوهمي): الإسهال 27.4% و33.5% و33.6% مقابل 13.2%، والغثيان 13.7% و20.8% و28.0% مقابل 8.0%، والإمساك 14.0% و16.2% و16.8% مقابل 9.4%، ونقص الشهية 5.8% و12.3% و17.1% مقابل 4.5%، والقيء 5.5% و10.2% و15.7% مقابل 4.2%.
• أحداث أخرى: اختلال الإحساس لدى 4.5% و5.6% و7.3% من مجموعات الجرعة الأدنى والمتوسطة والأعلى مقابل 0.7% للدواء الوهمي، والتهابات المسالك البولية لدى 3.8% و6.3% و8.0% مقابل 6.6% للدواء الوهمي. وكانت هذه الأحداث خفيفة إلى متوسطة في عمومها، وزال معظمها أثناء العلاج.
• التوقف عن العلاج بسبب أحداث ضائرة: 3.8% في مجموعة الجرعة الأدنى، و11.6% في مجموعة الجرعة المتوسطة، و7.7% في مجموعة الجرعة الأعلى، مقابل 4.9% للدواء الوهمي.
• التصميم: TRIUMPH-2 (NCT05929079) تجربة من المرحلة 3 مدتها 80 أسبوعاً، عشوائية ومزدوجة التعمية ومضبوطة بالدواء الوهمي، ضمن تصميم سلة يضم تجربة رئيسية للسمنة وداء السكري من النوع 2 وتجربة سلة لتوقف التنفس الانسدادي أثناء النوم المتوسط إلى الشديد. وقد خصصت عشوائياً 1152 مشاركاً بنسبة 1:1:1:1 وشملت فترة متابعة بعد العلاج مدتها 4 أسابيع.
• من شارك: يذكر سجل التجارب معايير إدراج تشمل مؤشر كتلة جسم لا يقل عن 27.0، وداء السكري من النوع 2، وعلاجاً مستقراً لداء السكري من النوع 2 لمدة 90 يوماً على الأقل، مع تخطيط لأن تستمر الدراسة نحو 89 أسبوعاً وأن تشمل ما يصل إلى 24 زيارة.

ما لا يغيره هذا

هذه قراءة لنتائج تجربة، وليست موافقة تنظيمية. فريتاتروتيد جزيء قيد البحث لا يمكن بيعه أو تسويقه قانونياً للاستخدام البشري، وتخطط ليلي لتقديم طلب ترخيص منتج حيوي إلى إدارة الغذاء والدواء الأميركية في الربع الأول من 2027. وجميع البيانات الواردة في البيان تمثل مُقدَّر الفعالية (efficacy estimand)، أي الفعالية في حال بقاء جميع المشاركين الذين خُصصوا عشوائياً على العلاج المدروس لمدة 80 أسبوعاً دون البدء بعلاجات محظورة لإدارة الوزن (وعلاج الإنقاذ لضبط سكر الدم في نقاط النهاية الخاصة بسكر الدم فقط)، لذا فالأرقام ليست قياساً لما حدث مع كل مشارك خُصص عشوائياً. ولم تُضبط نسبة المشاركين الذين وصلوا إلى سكر تراكمي أقل من 5.7% لخطأ النوع الأول على مستوى العائلة، وكان الانخفاض المئوي في وزن الجسم في مجموعة الجرعة الأدنى نقطة نهاية ثانوية رئيسية لا نقطة النهاية الأولية. ولم تُعرض بعد نتائج تجربة توقف التنفس الانسدادي أثناء النوم ضمن TRIUMPH-2.

ما هو القادم

تخطط ليلي لتقديم طلب ترخيص منتج حيوي في الربع الأول من 2027 إلى إدارة الغذاء والدواء الأميركية. وستُعرض نتائج إضافية من تجربة توقف التنفس الانسدادي أثناء النوم ضمن TRIUMPH-2 في مؤتمر طبي مقبل وتُنشر في دورية محكمة. ويغطي برنامج TRIUMPH الأولي للمرحلة 3 السمنة أو زيادة الوزن، وداء السكري من النوع 2، وتوقف التنفس الانسدادي أثناء النوم المتوسط إلى الشديد المصحوب بالسمنة، وألم الفصال العظمي في الركبة، عبر أربع تجارب تسجيلية عالمية. وقد بدأ البرنامج في 2023 وضم أكثر من 5800 مشارك، ومن المتوقع ظهور نتائج إضافية خلال العام المقبل. وتدرس ليلي أيضاً ريتاتروتيد في تجارب من المرحلة 3 في ألم أسفل الظهر المزمن، والنتائج القلبية الوعائية والكلوية، ومرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الاستقلابي.

ما لا نعرفه بعد

كانت المقارنة في TRIUMPH-2 مع الدواء الوهمي، ولا يورد البيان أي مقارنة مباشرة مع دواء آخر. وهو لا يعطي قيم الدواء الوهمي لتغيرات عوامل الخطر القلبية الوعائية، ولا للمجموعة الفرعية التي كان مؤشر كتلة جسمها الأساسي 35 أو أعلى، ولا لنسبة المشاركين الذين لم يعودوا يستوفون معايير مؤشر كتلة الجسم للسمنة. وقد شملت TRIUMPH-2 فترة متابعة بعد العلاج مدتها 4 أسابيع، ولا يذكر البيان ما يحدث للوزن أو للسكر التراكمي بعد قياسات الأسبوع 80. ولا تزال النتائج المتعلقة بتوقف التنفس الانسدادي أثناء النوم، وألم الفصال العظمي في الركبة، وألم أسفل الظهر المزمن، والنتائج القلبية الوعائية والكلوية، ومرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الاستقلابي قيد الدراسة في المرحلة 3. ولأن طلب ترخيص المنتج الحيوي مخطط للربع الأول من 2027 فقط، لا يورد البيان أي مراجعة تنظيمية أو قرار.