Retatrutid senkt Gewicht und HbA1c in der Phase-3-Studie TRIUMPH-2

Warum das wichtig ist

TRIUMPH-2 prüfte Retatrutid, einen in der Entwicklung befindlichen, einmal wöchentlich verabreichten dreifachen Hormonrezeptor-Agonisten, der die Rezeptoren für das glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP), für Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) und für Glukagon aktiviert, bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und Adipositas oder Übergewicht. Nach 80 Wochen zeigten alle drei Dosisgruppen eine Gewichtsabnahme und eine HbA1c-Senkung; die Hochdosisgruppe verlor durchschnittlich 20,8 % ihres Körpergewichts gegenüber 4,0 % unter Placebo.

„Die große Mehrheit der Menschen mit Typ-2-Diabetes lebt auch mit Adipositas, und beides gemeinsam zu behandeln war immer eine Herausforderung“, sagte Juan P. Frías, M.D., Medical Director und Principal Investigator am Los Angeles Institute for Metabolic Research. In derselben Mitteilung sagte Frías: „Ergebnisse wie diese können verändern, was wir mit einer einzigen Therapie für Erwachsene mit Typ-2-Diabetes und Adipositas erreichen wollen.“

„TRIUMPH-2 zeigt, was die nächste Generation der kardiometabolischen Medizin leisten könnte: eine deutliche Gewichtsabnahme, eine HbA1c-Senkung und Verbesserungen bei weiteren entscheidenden kardiovaskulären Risikofaktoren“, sagte Kenneth Custer, Ph.D., Executive Vice President und President, Lilly Cardiometabolic Health. Custer ergänzte: „Bei einer Wirksamkeit, die so stark und über unser gesamtes Phase-3-Programm hinweg so konsistent ist, halten wir es für möglich, dass Retatrutid eine wichtige Option für Menschen mit Typ-2-Diabetes und Adipositas wird.“

Die Details

• Körpergewicht nach 80 Wochen, ausgehend von durchschnittlich 106,4 kg zu Studienbeginn: eine Reduktion um 12,7 % in der niedrigsten Dosisgruppe, um 19,1 % in der mittleren Dosisgruppe und um 20,8 % in der Hochdosisgruppe, gegenüber 4,0 % unter Placebo. Die prozentuale Gewichtsreduktion in der niedrigsten Dosisgruppe war ein wichtiger sekundärer Endpunkt.
• Teilnehmende mit einem Ausgangs-BMI von 35 oder höher: Die Hochdosisgruppe verlor durchschnittlich 23,4 % ihres Körpergewichts. Die Mitteilung nennt für diese Untergruppe keinen Placebo-Wert.
• Adipositas-Kriterien: Zum Studienende erfüllten 59,5 % der Teilnehmenden in der Hochdosisgruppe die BMI-Kriterien für Adipositas nicht mehr. Für diesen Wert wird kein Placebo-Vergleich angegeben.
• HbA1c-Veränderung nach 80 Wochen, ausgehend von durchschnittlich 7,7 % zu Studienbeginn: eine Senkung um 1,4 % in der niedrigsten Dosisgruppe, um 1,6 % in der mittleren Dosisgruppe und um 1,5 % in der Hochdosisgruppe, gegenüber 0,2 % unter Placebo.
• HbA1c von 6,5 % oder darunter: 73,1 % der niedrigsten Dosisgruppe, 79,2 % der mittleren Dosisgruppe und 79,0 % der Hochdosisgruppe, gegenüber 26,3 % unter Placebo.
• HbA1c unter 5,7 %, beschrieben als normaler Blutzuckerwert: 28,4 % der niedrigsten Dosisgruppe, 40,0 % der mittleren Dosisgruppe (der höchste berichtete Anteil) und 39,3 % der Hochdosisgruppe, gegenüber 4,4 % unter Placebo. Dieser Endpunkt war nicht für den familienweisen Fehler 1. Art kontrolliert.
• Schwellenwerte der Gewichtsabnahme: 15 % oder mehr erreichten 36,6 % der niedrigsten Dosisgruppe, 62,2 % der mittleren Dosisgruppe und 67,0 % der Hochdosisgruppe, gegenüber 6,4 % unter Placebo; 20 % oder mehr erreichten 24,0 %, 45,3 % bzw. 52,0 %, gegenüber 1,5 % unter Placebo; 25 % oder mehr erreichten 10,8 %, 30,6 % bzw. 34,9 %, gegenüber 0,8 % unter Placebo.
• Kardiovaskuläre Risikofaktoren: Die höchste Dosis brachte durchschnittliche Senkungen von 39,5 % bei den Triglyzeriden, 19,6 % beim Nicht-HDL-Cholesterin, 10,8 mmHg beim systolischen Blutdruck, 16,9 cm beim Taillenumfang und 58,3 % beim hochsensitiven C-reaktiven Protein. Die Mitteilung nennt für diese Werte keine Placebo-Angaben.
• Häufigste unerwünschte Ereignisse (niedrigste, mittlere und höchste Dosisgruppe gegenüber Placebo): Durchfall 27,4 %, 33,5 %, 33,6 % gegenüber 13,2 %; Übelkeit 13,7 %, 20,8 %, 28,0 % gegenüber 8,0 %; Verstopfung 14,0 %, 16,2 %, 16,8 % gegenüber 9,4 %; verminderter Appetit 5,8 %, 12,3 %, 17,1 % gegenüber 4,5 %; Erbrechen 5,5 %, 10,2 %, 15,7 % gegenüber 4,2 %.
• Weitere Ereignisse: Dysästhesien bei 4,5 %, 5,6 % und 7,3 % der niedrigsten, mittleren und höchsten Dosisgruppe gegenüber 0,7 % unter Placebo; Harnwegsinfektionen bei 3,8 %, 6,3 % und 8,0 % gegenüber 6,6 % unter Placebo. Diese Ereignisse waren in der Regel leicht bis mittelschwer, und die Mehrzahl klang während der Behandlung ab.
• Behandlungsabbruch wegen unerwünschter Ereignisse: 3,8 % in der niedrigsten Dosisgruppe, 11,6 % in der mittleren Dosisgruppe und 7,7 % in der Hochdosisgruppe, gegenüber 4,9 % unter Placebo.
• Studiendesign: TRIUMPH-2 (NCT05929079) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie über 80 Wochen in einem Basket-Design, mit einer Master-Studie zu Adipositas und Typ-2-Diabetes und einer Basket-Studie zu mittelschwerer bis schwerer obstruktiver Schlafapnoe. Sie randomisierte 1.152 Teilnehmende im Verhältnis 1:1:1:1 und umfasste eine Nachbeobachtungsphase von 4 Wochen nach Behandlungsende.
• Wer teilnahm: Der Registereintrag nennt als Einschlusskriterien einen BMI von mindestens 27,0, Typ-2-Diabetes und eine seit mindestens 90 Tagen stabile Behandlung des Typ-2-Diabetes; die Studie ist auf etwa 89 Wochen und bis zu 24 Visiten angelegt.

Was sich dadurch nicht ändert

Das ist ein Studienergebnis, keine Zulassung. Retatrutid ist ein Prüfpräparat, das nicht legal für die Anwendung am Menschen verkauft oder vermarktet werden darf, und Lilly will im ersten Quartal 2027 einen Zulassungsantrag (Biologics License Application) bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration einreichen. Alle Daten der Mitteilung beziehen sich auf den Wirksamkeits-Estimand, also auf die Wirksamkeit, die sich ergeben hätte, wenn alle randomisierten Teilnehmenden 80 Wochen lang in der Studienbehandlung geblieben wären, ohne im Protokoll untersagte Behandlungen zum Gewichtsmanagement (und, nur für die glykämischen Endpunkte, eine glykämische Notfalltherapie) zu beginnen; die Zahlen geben also nicht wieder, was jede randomisierte Person tatsächlich erlebt hat. Der Anteil der Teilnehmenden mit einem HbA1c unter 5,7 % war nicht für den familienweisen Fehler 1. Art kontrolliert, und die prozentuale Gewichtsreduktion in der niedrigsten Dosisgruppe war ein wichtiger sekundärer und nicht der primäre Endpunkt. Ergebnisse der Studie zur obstruktiven Schlafapnoe innerhalb von TRIUMPH-2 wurden noch nicht vorgestellt.

Was als Nächstes kommt

Lilly will im ersten Quartal 2027 einen Zulassungsantrag (Biologics License Application) bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration einreichen. Weitere Ergebnisse der Studie zur obstruktiven Schlafapnoe innerhalb von TRIUMPH-2 sollen auf einem künftigen Fachkongress vorgestellt und in einer Fachzeitschrift mit Peer-Review veröffentlicht werden. Das ursprüngliche Phase-3-Programm TRIUMPH deckt in vier globalen Zulassungsstudien Adipositas oder Übergewicht, Typ-2-Diabetes, mittelschwere bis schwere obstruktive Schlafapnoe mit Adipositas sowie Schmerzen bei Kniearthrose ab; es startete 2023, hat mehr als 5.800 Teilnehmende eingeschlossen, und im kommenden Jahr werden weitere Ergebnisse erwartet. Lilly untersucht Retatrutid außerdem in Phase-3-Studien zu chronischen Kreuzschmerzen, zu kardiovaskulären und renalen Endpunkten sowie zur metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung.

Was wir noch nicht wissen

Vergleichsgruppe in TRIUMPH-2 war Placebo; die Mitteilung berichtet keinen direkten Vergleich mit einem anderen Medikament. Für die Veränderungen der kardiovaskulären Risikofaktoren, für die Untergruppe mit einem Ausgangs-BMI von 35 oder höher und für den Anteil der Teilnehmenden, die die BMI-Kriterien für Adipositas nicht mehr erfüllten, nennt sie keine Placebo-Werte. TRIUMPH-2 umfasste eine Nachbeobachtungsphase von 4 Wochen nach Behandlungsende, und die Mitteilung sagt nichts dazu, wie sich Gewicht oder HbA1c über die Messungen nach 80 Wochen hinaus entwickeln. Ergebnisse zu obstruktiver Schlafapnoe, zu Schmerzen bei Kniearthrose, zu chronischen Kreuzschmerzen, zu kardiovaskulären und renalen Endpunkten sowie zur metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung werden weiterhin in Phase 3 untersucht. Da der Zulassungsantrag erst für das erste Quartal 2027 geplant ist, berichtet die Mitteilung über kein behördliches Prüfverfahren und keine Entscheidung.