Ретатрутид снижает вес и уровень A1C в исследовании фазы 3 TRIUMPH-2

Почему это важно

В исследовании TRIUMPH-2 изучали ретатрутид, исследуемый агонист трёх гормональных рецепторов для введения один раз в неделю, который активирует рецепторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкагона, у взрослых с диабетом 2 типа, имеющих ожирение или избыточный вес. На 80-й неделе во всех трёх группах дозирования отмечены снижение веса и снижение уровня A1C, причём в группе самой высокой дозы участники потеряли в среднем 20,8% массы тела против 4,0% в группе плацебо.

«У подавляющего большинства людей с диабетом 2 типа есть и ожирение, а лечить эти два состояния вместе всегда было непросто», сказал Хуан П. Фриас, доктор медицины, медицинский директор и главный исследователь, Los Angeles Institute for Metabolic Research. В том же сообщении Фриас отметил: «Такие результаты могут изменить наши представления о том, чего можно достичь одной терапией у взрослых с диабетом 2 типа и ожирением».

«TRIUMPH-2 показывает, что способно дать следующее поколение кардиометаболической медицины: существенное снижение веса, снижение уровня A1C и улучшение по другим ключевым факторам кардиоваскулярного риска», сказал Кеннет Кастер, Ph.D., исполнительный вице-президент и президент подразделения Lilly Cardiometabolic Health. Кастер добавил: «При такой высокой и стабильной эффективности во всей нашей программе фазы 3 мы считаем, что ретатрутид может стать важным вариантом для людей с диабетом 2 типа и ожирением».

Подробности

• Масса тела на 80-й неделе, при среднем исходном значении 106,4 кг: снижение на 12,7% в группе самой низкой дозы, на 19,1% в группе средней дозы и на 20,8% в группе самой высокой дозы против 4,0% в группе плацебо. Процентное снижение массы тела в группе самой низкой дозы было ключевой вторичной конечной точкой.
• Участники с исходным ИМТ 35 и выше: в группе самой высокой дозы потеря составила в среднем 23,4% массы тела. Значение для плацебо в этой подгруппе в сообщении не приводится.
• Критерии ожирения: к концу исследования 59,5% участников группы самой высокой дозы уже не соответствовали критериям ожирения по ИМТ. Значение для плацебо по этому показателю не приводится.
• Изменение уровня A1C на 80-й неделе, при среднем исходном значении 7,7%: снижение на 1,4% в группе самой низкой дозы, на 1,6% в группе средней дозы и на 1,5% в группе самой высокой дозы против 0,2% в группе плацебо.
• A1C 6,5% и ниже: 73,1% в группе самой низкой дозы, 79,2% в группе средней дозы и 79,0% в группе самой высокой дозы против 26,3% в группе плацебо.
• A1C ниже 5,7%, что описано как нормальный уровень сахара в крови: 28,4% в группе самой низкой дозы, 40,0% в группе средней дозы (наибольшая сообщённая доля) и 39,3% в группе самой высокой дозы против 4,4% в группе плацебо. Эта конечная точка не контролировалась на групповую ошибку первого рода.
• Пороги снижения веса: 15% и более достигли 36,6% в группе самой низкой дозы, 62,2% в группе средней дозы и 67,0% в группе самой высокой дозы против 6,4% в группе плацебо; 20% и более: 24,0%, 45,3% и 52,0% соответственно против 1,5% в группе плацебо; 25% и более: 10,8%, 30,6% и 34,9% соответственно против 0,8% в группе плацебо.
• Факторы кардиоваскулярного риска: самая высокая доза дала среднее снижение на 39,5% по триглицеридам, на 19,6% по холестерину не-ЛПВП, на 10,8 мм рт. ст. по систолическому артериальному давлению, на 16,9 см по окружности талии и на 58,3% по высокочувствительному C-реактивному белку. Значения для плацебо по этим показателям в сообщении не приводятся.
• Самые частые нежелательные явления (группы самой низкой, средней и самой высокой дозы против плацебо): диарея 27,4%, 33,5%, 33,6% против 13,2%; тошнота 13,7%, 20,8%, 28,0% против 8,0%; запор 14,0%, 16,2%, 16,8% против 9,4%; снижение аппетита 5,8%, 12,3%, 17,1% против 4,5%; рвота 5,5%, 10,2%, 15,7% против 4,2%.
• Другие явления: дизестезия у 4,5%, 5,6% и 7,3% участников групп самой низкой, средней и самой высокой дозы против 0,7% в группе плацебо; инфекции мочевыводящих путей у 3,8%, 6,3% и 8,0% против 6,6% в группе плацебо. Эти явления в целом были лёгкими или умеренными, и большинство из них прошли в ходе лечения.
• Прекращение лечения из-за нежелательных явлений: 3,8% в группе самой низкой дозы, 11,6% в группе средней дозы и 7,7% в группе самой высокой дозы против 4,9% в группе плацебо.
• Дизайн: TRIUMPH-2 (NCT05929079) это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 длительностью 80 недель, построенное по «корзинному» дизайну, с основным исследованием при ожирении и диабете 2 типа и корзинным исследованием при обструктивном апноэ сна средней и тяжёлой степени. В него рандомизировали 1152 участника в соотношении 1:1:1:1, а после лечения был предусмотрен период наблюдения 4 недели.
• Кто участвовал: в записи реестра указаны критерии включения: ИМТ не менее 27,0, диабет 2 типа и стабильная терапия диабета 2 типа не менее 90 дней; планируемая длительность исследования около 89 недель и до 24 визитов.

Что это не меняет

Это результаты исследования, а не одобрение. Ретатрутид это исследуемая молекула, которую нельзя законно продавать или продвигать для применения у людей, и Lilly планирует подать заявку на регистрацию биологического препарата в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в первом квартале 2027 года. Все данные сообщения относятся к эстиманду эффективности, который отражает эффективность при условии, что все рандомизированные участники оставались бы на исследуемом вмешательстве 80 недель и не начинали запрещённую терапию для контроля веса (а для гликемических конечных точек также терапию спасения по уровню глюкозы), поэтому эти цифры не отражают того, что произошло с каждым рандомизированным участником. Доля участников, достигших уровня A1C ниже 5,7%, не контролировалась на групповую ошибку первого рода, а процентное снижение массы тела в группе самой низкой дозы было ключевой вторичной, а не первичной конечной точкой. Результаты исследования при обструктивном апноэ сна в составе TRIUMPH-2 пока не представлены.

Что дальше

Lilly планирует подать заявку на регистрацию биологического препарата в первом квартале 2027 года в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Дополнительные результаты исследования при обструктивном апноэ сна в составе TRIUMPH-2 будут представлены на одном из будущих медицинских конгрессов и опубликованы в рецензируемом журнале. Начальная программа фазы 3 TRIUMPH охватывает ожирение или избыточный вес, диабет 2 типа, обструктивное апноэ сна средней и тяжёлой степени при ожирении, а также боль при остеоартрите коленного сустава в четырёх глобальных регистрационных исследованиях; она началась в 2023 году, в неё включено более 5800 участников, и дополнительные результаты ожидаются в течение следующего года. Lilly также изучает ретатрутид в исследованиях фазы 3 при хронической боли в нижней части спины, по кардиоваскулярным и почечным исходам, а также при стеатозной болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией.

Чего мы пока не знаем

Препаратом сравнения в TRIUMPH-2 было плацебо, и прямого сравнения с другим лекарством в сообщении нет. В нём не приводятся значения для плацебо по изменениям факторов кардиоваскулярного риска, по подгруппе с исходным ИМТ 35 и выше, а также по доле участников, которые уже не соответствовали критериям ожирения по ИМТ. В TRIUMPH-2 был предусмотрен период наблюдения после лечения продолжительностью 4 недели, и в сообщении не говорится, что происходит с весом или уровнем A1C после измерений на 80-й неделе. Исходы при обструктивном апноэ сна, при боли при остеоартрите коленного сустава, при хронической боли в нижней части спины, кардиоваскулярные и почечные исходы, а также стеатозная болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией, ещё изучаются в фазе 3. Поскольку заявка на регистрацию биологического препарата только планируется на первый квартал 2027 года, в сообщении нет сведений о регуляторной экспертизе или решении.