retatrutide 在第三期 TRIUMPH-2 試驗中降低體重與 A1C

為什麼重要

TRIUMPH-2 以患有第二型糖尿病並同時肥胖或過重的成人為對象，測試 retatrutide：一款仍在研究階段、每週給藥一次的三重荷爾蒙受體促效劑，可同時活化葡萄糖依賴性促胰島素胜肽（GIP）、類升糖素胜肽-1（GLP-1）與升糖素的受體。第 80 週時，三個劑量組都出現體重與 A1C 下降，其中最高劑量組平均減去 20.8% 的體重，安慰劑組為 4.0%。

洛杉磯代謝研究所（Los Angeles Institute for Metabolic Research）醫學主任暨主持研究人員 Juan P. Frías 醫師表示：「絕大多數第二型糖尿病患者同時也有肥胖問題，要同時處理這兩件事一直是個難題。」他在同一份聲明中指出：「這樣的結果，可能會改變我們對單一療法在第二型糖尿病合併肥胖成人身上所能達成目標的期待。」

禮來心臟代謝健康事業群執行副總裁暨總裁 Kenneth Custer 博士表示：「TRIUMPH-2 展現了下一代心臟代謝藥物可能帶來的成果：明顯的體重下降、A1C 下降，以及其他關鍵心血管風險因子的改善。」Custer 補充：「在我們第三期計畫中看到如此強效且一致的療效，我們相信 retatrutide 有機會成為第二型糖尿病合併肥胖者的重要選項。」

細節

• 第 80 週的體重，以平均基線 106.4 公斤計算：最低劑量組下降 12.7%，中劑量組下降 19.1%，最高劑量組下降 20.8%，安慰劑組為 4.0%。最低劑量組的體重下降百分比屬於關鍵次要指標。
• 基線 BMI 達 35 或以上的受試者：最高劑量組平均減去 23.4% 的體重。新聞稿未提供此次族群的安慰劑數值。
• 肥胖判定標準：研究結束時，最高劑量組有 59.5% 的受試者已不再符合肥胖的 BMI 標準。此項指標未提供安慰劑數值。
• 第 80 週的 A1C 變化，以平均基線 7.7% 計算：最低劑量組下降 1.4%，中劑量組下降 1.6%，最高劑量組下降 1.5%，安慰劑組為 0.2%。
• A1C 降至 6.5% 或以下：最低劑量組 73.1%，中劑量組 79.2%，最高劑量組 79.0%，安慰劑組 26.3%。
• A1C 低於 5.7%，新聞稿形容為正常血糖值：最低劑量組 28.4%，中劑量組 40.0%（各組中比例最高），最高劑量組 39.3%，安慰劑組 4.4%。此項指標未針對整體第一型錯誤（family-wise type 1 error）進行校正。
• 體重下降門檻：達到 15% 以上者，最低劑量組 36.6%，中劑量組 62.2%，最高劑量組 67.0%，安慰劑組 6.4%；達到 20% 以上者依序為 24.0%、45.3%、52.0%，安慰劑組 1.5%；達到 25% 以上者依序為 10.8%、30.6%、34.9%，安慰劑組 0.8%。
• 心血管風險因子：最高劑量使三酸甘油酯平均下降 39.5%，非高密度脂蛋白膽固醇下降 19.6%，收縮壓下降 10.8 mmHg，腰圍減少 16.9 公分，高敏感性 C 反應蛋白下降 58.3%。新聞稿未提供這些指標的安慰劑數值。
• 最常見的不良事件（最低、中、最高劑量組對比安慰劑組）：腹瀉 27.4%、33.5%、33.6%，安慰劑組 13.2%；噁心 13.7%、20.8%、28.0%，安慰劑組 8.0%；便祕 14.0%、16.2%、16.8%，安慰劑組 9.4%；食慾下降 5.8%、12.3%、17.1%，安慰劑組 4.5%；嘔吐 5.5%、10.2%、15.7%，安慰劑組 4.2%。
• 其他事件：感覺異常（dysesthesia）發生於最低、中、最高劑量組的 4.5%、5.6% 與 7.3%，安慰劑組為 0.7%；泌尿道感染為 3.8%、6.3% 與 8.0%，安慰劑組為 6.6%。這些事件多為輕度至中度，且大多在治療期間緩解。
• 因不良事件停藥：最低劑量組 3.8%，中劑量組 11.6%，最高劑量組 7.7%，安慰劑組為 4.9%。
• 試驗設計：TRIUMPH-2（NCT05929079）為第三期、為期 80 週的隨機分配、雙盲、安慰劑對照試驗，採籃式設計，包含一項針對肥胖與第二型糖尿病的主試驗，以及一項針對中度至重度阻塞性睡眠呼吸中止症的籃式試驗。研究以 1:1:1:1 的比例隨機分配 1,152 位受試者，並設有 4 週的治療後追蹤期。
• 參與者：登錄資料列出的納入條件為 BMI 至少 27.0、罹患第二型糖尿病，且第二型糖尿病治療穩定至少 90 天；研究預計歷時約 89 週，最多包含 24 次訪視。

沒有改變的部分

這是試驗結果的揭露，不是核准。retatrutide 是研究階段分子，不得合法銷售或行銷供人體使用，禮來計畫於 2027 年第一季向美國食品藥物管理局提交生物製劑許可申請。新聞稿中所有數據均代表療效估計目標（efficacy estimand），即假設所有隨機分配的受試者都持續接受試驗用藥 80 週、且未開始使用禁止的體重管理治療（血糖相關指標另加未使用血糖救援治療）的情況下所呈現的療效，因此這些數字並不代表每位隨機分配受試者的實際經驗。A1C 降至 5.7% 以下的受試者比例未針對整體第一型錯誤進行校正，而最低劑量組的體重下降百分比屬於關鍵次要指標，而非主要指標。TRIUMPH-2 中阻塞性睡眠呼吸中止症試驗的結果尚未公布。

接下來會發生什麼

禮來計畫於 2027 年第一季向美國食品藥物管理局提交生物製劑許可申請。TRIUMPH-2 中阻塞性睡眠呼吸中止症試驗的其他結果，將在未來的醫學會議上發表，並刊登於同儕審查期刊。最初的 TRIUMPH 第三期計畫涵蓋肥胖或過重、第二型糖尿病、合併肥胖的中度至重度阻塞性睡眠呼吸中止症，以及膝關節炎疼痛，共四項全球查驗登記試驗；計畫自 2023 年啟動，已納入超過 5,800 位受試者，預期未來一年內會有更多結果公布。禮來也正在第三期試驗中研究 retatrutide 用於慢性下背痛、心血管與腎臟結果，以及代謝功能異常相關脂肪性肝病。

目前還不知道的部分

TRIUMPH-2 的對照組為安慰劑，新聞稿未提供與其他藥物的直接對比。新聞稿也未提供心血管風險因子變化、基線 BMI 達 35 或以上次族群，以及不再符合肥胖 BMI 標準受試者比例的安慰劑數值。TRIUMPH-2 設有 4 週的治療後追蹤期，但新聞稿並未說明在第 80 週測量之後體重或 A1C 的變化。阻塞性睡眠呼吸中止症、膝關節炎疼痛、慢性下背痛、心血管與腎臟結果，以及代謝功能異常相關脂肪性肝病的結果，仍在第三期研究中。由於生物製劑許可申請預計要到 2027 年第一季才提交，新聞稿並未提及任何法規審查或決定。