Retatrutide riduce peso e A1C nello studio di Fase 3 TRIUMPH-2

Perché è importante

TRIUMPH-2 ha valutato retatrutide, un agonista sperimentale di tre recettori ormonali, in somministrazione settimanale, che attiva i recettori del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), del glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e del glucagone, in adulti con diabete di tipo 2 che presentano obesità o sovrappeso. A 80 settimane, tutti e tre i gruppi di dose hanno mostrato riduzioni del peso e dell'A1C, con una perdita media del 20,8% del peso corporeo nel gruppo a dose più alta contro il 4,0% con placebo.

"La grande maggioranza delle persone con diabete di tipo 2 convive anche con l'obesità, e trattare le due condizioni insieme è sempre stata una sfida", ha dichiarato Juan P. Frías, M.D., direttore medico e sperimentatore principale, Los Angeles Institute for Metabolic Research. Nella stessa nota, Frías ha aggiunto: "Risultati come questi possono cambiare gli obiettivi che ci proponiamo di raggiungere con una sola terapia negli adulti che convivono con diabete di tipo 2 e obesità."

"TRIUMPH-2 mostra ciò che la prossima generazione della medicina cardiometabolica potrebbe offrire: una perdita di peso sostanziale, la riduzione dell'A1C e miglioramenti su altri fattori di rischio cardiovascolare essenziali", ha dichiarato Kenneth Custer, Ph.D., executive vice president e president, Lilly Cardiometabolic Health. Custer ha aggiunto: "Con un'efficacia così potente e così costante in tutto il nostro programma di Fase 3, riteniamo che retatrutide possa diventare un'opzione importante per le persone che convivono con diabete di tipo 2 e obesità."

I dettagli

• Peso corporeo a 80 settimane, da un valore medio iniziale di 106,4 kg: una riduzione del 12,7% nel gruppo a dose più bassa, del 19,1% nel gruppo a dose intermedia e del 20,8% nel gruppo a dose più alta, contro il 4,0% con placebo. La riduzione percentuale del peso corporeo nel gruppo a dose più bassa era un endpoint secondario chiave.
• Partecipanti con BMI iniziale pari o superiore a 35: il gruppo a dose più alta ha perso in media il 23,4% del peso corporeo. La nota non indica il valore del placebo per questo sottogruppo.
• Criteri di obesità: alla fine dello studio, il 59,5% dei partecipanti del gruppo a dose più alta non soddisfaceva più i criteri di BMI per l'obesità. Per questa misura non è indicato alcun valore del placebo.
• Variazione dell'A1C a 80 settimane, da un valore medio iniziale del 7,7%: una riduzione dell'1,4% nel gruppo a dose più bassa, dell'1,6% nel gruppo a dose intermedia e dell'1,5% nel gruppo a dose più alta, contro lo 0,2% con placebo.
• A1C pari o inferiore al 6,5%: il 73,1% del gruppo a dose più bassa, il 79,2% del gruppo a dose intermedia e il 79,0% del gruppo a dose più alta, contro il 26,3% con placebo.
• A1C inferiore al 5,7%, descritta come un livello normale di glicemia: il 28,4% del gruppo a dose più bassa, il 40,0% del gruppo a dose intermedia (la quota più alta riportata) e il 39,3% del gruppo a dose più alta, contro il 4,4% con placebo. Questo endpoint non era controllato per l'errore di primo tipo family-wise.
• Soglie di perdita di peso: il 15% o più è stato raggiunto dal 36,6% del gruppo a dose più bassa, dal 62,2% del gruppo a dose intermedia e dal 67,0% del gruppo a dose più alta, contro il 6,4% con placebo; il 20% o più dal 24,0%, dal 45,3% e dal 52,0% rispettivamente, contro l'1,5% con placebo; il 25% o più dal 10,8%, dal 30,6% e dal 34,9% rispettivamente, contro lo 0,8% con placebo.
• Fattori di rischio cardiovascolare: la dose più alta ha prodotto riduzioni medie del 39,5% dei trigliceridi, del 19,6% del colesterolo non HDL, di 10,8 mmHg della pressione arteriosa sistolica, di 16,9 cm della circonferenza vita e del 58,3% della proteina C reattiva ad alta sensibilità. La nota non indica i valori del placebo per queste misure.
• Eventi avversi più comuni (gruppi a dose più bassa, intermedia e più alta contro placebo): diarrea 27,4%, 33,5%, 33,6% contro 13,2%; nausea 13,7%, 20,8%, 28,0% contro 8,0%; costipazione 14,0%, 16,2%, 16,8% contro 9,4%; riduzione dell'appetito 5,8%, 12,3%, 17,1% contro 4,5%; vomito 5,5%, 10,2%, 15,7% contro 4,2%.
• Altri eventi: disestesia nel 4,5%, nel 5,6% e nel 7,3% dei gruppi a dose più bassa, intermedia e più alta contro lo 0,7% con placebo; infezioni delle vie urinarie nel 3,8%, nel 6,3% e nell'8,0% contro il 6,6% con placebo. Questi eventi sono stati in genere da lievi a moderati e nella maggior parte dei casi si sono risolti durante il trattamento.
• Interruzioni per eventi avversi: 3,8% nel gruppo a dose più bassa, 11,6% nel gruppo a dose intermedia e 7,7% nel gruppo a dose più alta, contro il 4,9% con placebo.
• Disegno: TRIUMPH-2 (NCT05929079) è uno studio di Fase 3 della durata di 80 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, con un disegno basket che comprende uno studio master su obesità e diabete di tipo 2 e uno studio basket sull'apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave. Ha randomizzato 1.152 partecipanti in rapporto 1:1:1:1 e ha previsto un periodo di follow-up post-trattamento di 4 settimane.
• Chi ha partecipato: la scheda del registro riporta tra i criteri di inclusione un BMI pari ad almeno 27,0, il diabete di tipo 2 e un trattamento stabile per il diabete di tipo 2 da almeno 90 giorni; lo studio è previsto durare circa 89 settimane e comprendere fino a 24 visite.

Che cosa non cambia

Si tratta dei risultati di uno studio, non di un'approvazione. Retatrutide è una molecola sperimentale che non può essere legalmente venduta né commercializzata per uso umano, e Lilly prevede di depositare una Biologics License Application presso la Food and Drug Administration statunitense nel primo trimestre del 2027. Tutti i dati della nota si riferiscono all'estimando di efficacia, che rappresenta l'efficacia nell'ipotesi in cui tutti i partecipanti randomizzati avessero proseguito l'intervento in studio per 80 settimane senza iniziare trattamenti vietati per la gestione del peso (e, per i soli endpoint glicemici, una terapia glicemica di salvataggio): le cifre non misurano quindi l'esperienza di ogni partecipante randomizzato. La quota di partecipanti che ha raggiunto un'A1C inferiore al 5,7% non era controllata per l'errore di primo tipo family-wise, e la riduzione percentuale del peso corporeo nel gruppo a dose più bassa era un endpoint secondario chiave e non quello primario. I risultati dello studio sull'apnea ostruttiva del sonno all'interno di TRIUMPH-2 non sono stati presentati.

Cosa succede ora

Lilly prevede di depositare una Biologics License Application nel primo trimestre del 2027 presso la Food and Drug Administration statunitense. Altri risultati dello studio sull'apnea ostruttiva del sonno all'interno di TRIUMPH-2 saranno presentati a un futuro congresso medico e pubblicati su una rivista con revisione tra pari. Il programma iniziale di Fase 3 TRIUMPH copre obesità o sovrappeso, diabete di tipo 2, apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave con obesità e dolore da artrosi del ginocchio in quattro studi registrativi globali; è iniziato nel 2023, ha arruolato più di 5.800 partecipanti e altri risultati sono attesi nel corso del prossimo anno. Lilly sta inoltre studiando retatrutide in studi di Fase 3 nella lombalgia cronica, negli esiti cardiovascolari e renali e nella steatosi epatica associata a disfunzione metabolica.

Quello che ancora non sappiamo

Il confronto in TRIUMPH-2 era con placebo e la nota non riporta alcun confronto diretto con un altro farmaco. Non indica i valori del placebo per le variazioni dei fattori di rischio cardiovascolare, per il sottogruppo con BMI iniziale pari o superiore a 35, né per la quota di partecipanti che non soddisfaceva più i criteri di BMI per l'obesità. TRIUMPH-2 ha previsto un periodo di follow-up post-trattamento di 4 settimane e la nota non riferisce che cosa accade al peso o all'A1C oltre le misurazioni a 80 settimane. Gli esiti su apnea ostruttiva del sonno, dolore da artrosi del ginocchio, lombalgia cronica, esiti cardiovascolari e renali e steatosi epatica associata a disfunzione metabolica sono ancora in studio in Fase 3. Poiché la Biologics License Application è soltanto prevista per il primo trimestre del 2027, la nota non riferisce alcun esame né alcuna decisione regolatoria.