レタトルチド、第3相TRIUMPH-2試験で体重とHbA1cを低下

なぜ重要か

TRIUMPH-2は、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）、グルカゴンの各受容体に作用する週1回投与の治験中のトリプル受容体アゴニストレタトルチドを、肥満または過体重を伴う2型糖尿病の成人で検討した。80週時点で3つの用量群すべてに体重減少とHbA1cの低下がみられ、最高用量群では体重が平均20.8%減少した（プラセボは4.0%）。

「2型糖尿病の人の大多数は肥満も抱えており、その両方を同時に治療することは常に難題でした」と、ロサンゼルス代謝研究所のメディカルディレクター兼治験責任医師であるJuan P. Frías医師は述べた。同じ発表の中でFrías医師は「このような結果は、2型糖尿病と肥満を併せ持つ成人に対し、単一の治療で何を目指せるのかを変えるかもしれません」と語った。

「TRIUMPH-2は、次世代の心血管代謝医療が何をもたらし得るかを示しています。大幅な体重減少、HbA1cの低下、そしてその他の重要な心血管リスク因子の改善です」と、リリーの心血管代謝ヘルス部門エグゼクティブ・バイスプレジデント兼プレジデントのKenneth Custer博士は述べた。Custer博士はさらに「第3相プログラム全体でこれほど強く一貫した有効性が示されたことから、レタトルチドは2型糖尿病と肥満を併せ持つ人にとって重要な選択肢になり得ると考えています」と付け加えた。

詳細

• 80週時点の体重：平均ベースライン106.4 kgから、最低用量群で12.7%、中間用量群で19.1%、最高用量群で20.8%減少（プラセボは4.0%）。最低用量群の体重減少率は主要な副次評価項目だった。
• ベースラインBMIが35以上の参加者：最高用量群では体重が平均23.4%減少。この部分集団についてプラセボの値は発表に記載がない。
• 肥満の基準：試験終了時、最高用量群の59.5%が肥満のBMI基準に該当しなくなった。この指標についてプラセボの値は示されていない。
• 80週時点のHbA1cの変化：平均ベースライン7.7%から、最低用量群で1.4%、中間用量群で1.6%、最高用量群で1.5%低下（プラセボは0.2%）。
• HbA1cが6.5%以下：最低用量群73.1%、中間用量群79.2%、最高用量群79.0%（プラセボは26.3%）。
• HbA1cが5.7%未満（正常な血糖値とされる水準）：最低用量群28.4%、中間用量群40.0%（報告された中で最も高い割合）、最高用量群39.3%（プラセボは4.4%）。この評価項目はファミリーワイズ第1種の過誤について調整されていない。
• 体重減少の達成基準：15%以上の減少は最低用量群36.6%、中間用量群62.2%、最高用量群67.0%（プラセボは6.4%）、20%以上はそれぞれ24.0%、45.3%、52.0%（プラセボは1.5%）、25%以上はそれぞれ10.8%、30.6%、34.9%（プラセボは0.8%）。
• 心血管リスク因子：最高用量では、トリグリセリドが平均39.5%、non-HDLコレステロールが19.6%、収縮期血圧が10.8 mmHg、腹囲が16.9 cm、高感度C反応性タンパクが58.3%低下した。これらの指標についてプラセボの値は発表に記載がない。
• 最も多かった有害事象（最低、中間、最高用量群とプラセボの比較）：下痢27.4%、33.5%、33.6%に対しプラセボ13.2%、吐き気13.7%、20.8%、28.0%に対し8.0%、便秘14.0%、16.2%、16.8%に対し9.4%、食欲減退5.8%、12.3%、17.1%に対し4.5%、嘔吐5.5%、10.2%、15.7%に対し4.2%。
• その他の事象：感覚異常は最低、中間、最高用量群でそれぞれ4.5%、5.6%、7.3%に対しプラセボ0.7%、尿路感染症は3.8%、6.3%、8.0%に対しプラセボ6.6%。これらの事象は概ね軽度から中等度で、大半が治療中に回復した。
• 有害事象による投与中止：最低用量群3.8%、中間用量群11.6%、最高用量群7.7%（プラセボは4.9%）。
• 試験デザイン：TRIUMPH-2（NCT05929079）は、バスケット型デザインによる第3相、80週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、肥満と2型糖尿病を対象とするマスター試験と、中等症から重症の閉塞性睡眠時無呼吸を対象とするバスケット試験で構成される。1,152人を1:1:1:1の比で無作為に割り付け、投与終了後4週間の追跡期間を設けた。
• 参加者：登録情報には、BMIが27.0以上、2型糖尿病であること、2型糖尿病の治療が90日以上安定していること、という選択基準が記載されている。試験期間は約89週、来院は最大24回が予定されている。

変わらないこと

これは試験結果の報告であり、承認ではない。レタトルチドは治験段階の分子であり、ヒトへの使用を目的として合法的に販売または宣伝することはできない。リリーは2027年第1四半期に米国食品医薬品局（FDA）へ生物製剤承認申請（BLA）を提出する計画である。発表されたすべてのデータは有効性エスティマンドに基づくもので、これは無作為化されたすべての参加者が80週間にわたって試験薬の投与を継続し、禁止された体重管理治療（および血糖に関する評価項目については血糖のレスキュー療法）を開始しなかった場合の有効性を示す。したがって、これらの数値は無作為化されたすべての参加者が実際に経験したことを示す指標ではない。HbA1cが5.7%未満に達した参加者の割合はファミリーワイズ第1種の過誤について調整されておらず、最低用量群の体重減少率は主要評価項目ではなく主要な副次評価項目だった。TRIUMPH-2に含まれる閉塞性睡眠時無呼吸の試験の結果は、まだ発表されていない。

次の段階

リリーは2027年第1四半期に米国食品医薬品局（FDA）へ生物製剤承認申請（BLA）を提出する計画である。TRIUMPH-2に含まれる閉塞性睡眠時無呼吸の試験の追加結果は、今後の医学会で発表され、査読付き学術誌に掲載される予定。当初のTRIUMPH第3相プログラムは、肥満または過体重、2型糖尿病、肥満を伴う中等症から重症の閉塞性睡眠時無呼吸、変形性膝関節症の痛みを、4件の国際的な承認申請用試験でカバーしている。2023年に開始され、5,800人を超える参加者が登録済みで、今後1年の間に追加の結果が見込まれている。リリーはレタトルチドについて、慢性腰痛、心血管および腎臓のアウトカム、代謝異常関連脂肪性肝疾患（MASLD）を対象とする第3相試験も実施している。

まだ分かっていないこと

TRIUMPH-2の対照はプラセボであり、発表には他の薬剤との直接比較は報告されていない。心血管リスク因子の変化、ベースラインBMIが35以上の部分集団、肥満のBMI基準に該当しなくなった参加者の割合について、プラセボの値は示されていない。TRIUMPH-2には投与終了後4週間の追跡期間が設けられているが、80週時点の測定より先に体重やHbA1cがどうなるかは報告されていない。閉塞性睡眠時無呼吸、変形性膝関節症の痛み、慢性腰痛、心血管および腎臓のアウトカム、代謝異常関連脂肪性肝疾患（MASLD）に対する結果は、いずれも第3相で検討中である。生物製剤承認申請（BLA）は2027年第1四半期に予定されている段階にすぎないため、発表には規制当局の審査や判断についての報告はない。