Le rétatrutide fait baisser le poids et l'HbA1c dans l'essai de phase 3 TRIUMPH-2

Pourquoi c'est important

TRIUMPH-2 a évalué le rétatrutide, un triple agoniste expérimental des récepteurs hormonaux, administré une fois par semaine, qui active les récepteurs du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et du glucagon, chez des adultes atteints de diabète de type 2 et vivant avec une obésité ou un surpoids. À 80 semaines, les trois groupes de dose ont montré une perte de poids et une baisse de l'HbA1c, le groupe à la dose la plus élevée perdant en moyenne 20,8 % de son poids corporel contre 4,0 % sous placebo.

« La grande majorité des personnes atteintes de diabète de type 2 vivent aussi avec une obésité, et traiter les deux ensemble a toujours été un défi », a déclaré Juan P. Frías, docteur en médecine, directeur médical et investigateur principal du Los Angeles Institute for Metabolic Research. Dans le même communiqué, il a ajouté : « De tels résultats pourraient changer ce que nous cherchons à obtenir avec un seul traitement chez les adultes vivant avec un diabète de type 2 et une obésité. »

« TRIUMPH-2 montre ce que la prochaine génération de médecine cardiométabolique pourrait apporter : une perte de poids importante, une baisse de l'HbA1c et des améliorations sur d'autres facteurs de risque cardiovasculaire majeurs », a déclaré Kenneth Custer, Ph.D., vice-président exécutif et président de Lilly Cardiometabolic Health. Il a ajouté : « Avec une efficacité aussi puissante et aussi constante dans l'ensemble de notre programme de phase 3, nous pensons que le rétatrutide pourrait devenir une option importante pour les personnes vivant avec un diabète de type 2 et une obésité. »

Les détails

• Poids corporel à 80 semaines, à partir d'un poids initial moyen de 106,4 kg : une baisse de 12,7 % dans le groupe à la dose la plus faible, de 19,1 % dans le groupe à la dose intermédiaire et de 20,8 % dans le groupe à la dose la plus élevée, contre 4,0 % sous placebo. Le pourcentage de perte de poids dans le groupe à la dose la plus faible était un critère secondaire clé.
• Participants avec un IMC initial de 35 ou plus : le groupe à la dose la plus élevée a perdu en moyenne 23,4 % de son poids corporel. Le communiqué ne donne aucune valeur sous placebo pour ce sous-groupe.
• Critères d'obésité : à la fin de l'étude, 59,5 % des participants du groupe à la dose la plus élevée ne répondaient plus aux critères d'IMC définissant l'obésité. Aucune valeur sous placebo n'est donnée pour cette mesure.
• Variation de l'HbA1c à 80 semaines, à partir d'une valeur initiale moyenne de 7,7 % : une baisse de 1,4 % dans le groupe à la dose la plus faible, de 1,6 % dans le groupe à la dose intermédiaire et de 1,5 % dans le groupe à la dose la plus élevée, contre 0,2 % sous placebo.
• HbA1c inférieure ou égale à 6,5 % : 73,1 % du groupe à la dose la plus faible, 79,2 % du groupe à la dose intermédiaire et 79,0 % du groupe à la dose la plus élevée, contre 26,3 % sous placebo.
• HbA1c inférieure à 5,7 %, décrite comme une glycémie normale : 28,4 % du groupe à la dose la plus faible, 40,0 % du groupe à la dose intermédiaire (la proportion la plus élevée rapportée) et 39,3 % du groupe à la dose la plus élevée, contre 4,4 % sous placebo. Ce critère n'a pas fait l'objet d'un contrôle de l'erreur de type 1 par famille.
• Seuils de perte de poids : 15 % ou plus atteint par 36,6 % du groupe à la dose la plus faible, 62,2 % du groupe à la dose intermédiaire et 67,0 % du groupe à la dose la plus élevée, contre 6,4 % sous placebo ; 20 % ou plus par 24,0 %, 45,3 % et 52,0 % respectivement, contre 1,5 % sous placebo ; 25 % ou plus par 10,8 %, 30,6 % et 34,9 % respectivement, contre 0,8 % sous placebo.
• Facteurs de risque cardiovasculaire : la dose la plus élevée a produit des baisses moyennes de 39,5 % des triglycérides, de 19,6 % du cholestérol non HDL, de 10,8 mmHg de la pression artérielle systolique, de 16,9 cm du tour de taille et de 58,3 % de la protéine C réactive ultrasensible. Le communiqué ne donne aucune valeur sous placebo pour ces mesures.
• Effets indésirables les plus fréquents (groupes à la dose la plus faible, intermédiaire et la plus élevée contre placebo) : diarrhée 27,4 %, 33,5 %, 33,6 % contre 13,2 % ; nausées 13,7 %, 20,8 %, 28,0 % contre 8,0 % ; constipation 14,0 %, 16,2 %, 16,8 % contre 9,4 % ; baisse de l'appétit 5,8 %, 12,3 %, 17,1 % contre 4,5 % ; vomissements 5,5 %, 10,2 %, 15,7 % contre 4,2 %.
• Autres événements : dysesthésie chez 4,5 %, 5,6 % et 7,3 % des groupes à la dose la plus faible, intermédiaire et la plus élevée, contre 0,7 % sous placebo ; infections urinaires chez 3,8 %, 6,3 % et 8,0 %, contre 6,6 % sous placebo. Ces événements ont été globalement légers à modérés et la majorité se sont résolus pendant le traitement.
• Arrêts pour effets indésirables : 3,8 % dans le groupe à la dose la plus faible, 11,6 % dans le groupe à la dose intermédiaire et 7,7 % dans le groupe à la dose la plus élevée, contre 4,9 % sous placebo.
• Protocole : TRIUMPH-2 (NCT05929079) est un essai de phase 3 de 80 semaines, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, bâti sur un schéma en panier, avec un essai principal portant sur l'obésité et le diabète de type 2 et un essai en panier portant sur l'apnée obstructive du sommeil modérée à sévère. Il a randomisé 1 152 participants selon un rapport 1:1:1:1 et comprenait une période de suivi de 4 semaines après le traitement.
• Qui a participé : la fiche du registre indique comme critères d'inclusion un IMC d'au moins 27,0, un diabète de type 2 et un traitement stable du diabète de type 2 depuis au moins 90 jours, l'étude devant durer environ 89 semaines et comporter jusqu'à 24 visites.

Ce que cela ne change pas

Il s'agit de la publication des résultats d'un essai, pas d'une autorisation. Le rétatrutide est une molécule expérimentale qui ne peut être ni vendue ni commercialisée légalement pour un usage humain, et Lilly prévoit de déposer une demande d'autorisation (Biologics License Application) auprès de la Food and Drug Administration américaine au premier trimestre 2027. Toutes les données du communiqué correspondent à l'estimand d'efficacité, c'est-à-dire à l'efficacité qui aurait été observée si tous les participants randomisés étaient restés sous traitement de l'étude pendant 80 semaines sans débuter de traitements de gestion du poids interdits (ni de traitement de secours glycémique, pour les seuls critères glycémiques) : ces chiffres ne mesurent donc pas ce que chaque participant randomisé a vécu. La proportion de participants atteignant une HbA1c inférieure à 5,7 % n'a pas fait l'objet d'un contrôle de l'erreur de type 1 par famille, et le pourcentage de perte de poids dans le groupe à la dose la plus faible était un critère secondaire clé et non le critère principal. Les résultats de l'essai sur l'apnée obstructive du sommeil mené au sein de TRIUMPH-2 n'ont pas été présentés.

La suite

Lilly prévoit de déposer une demande d'autorisation (Biologics License Application) au premier trimestre 2027 auprès de la Food and Drug Administration américaine. D'autres résultats de l'essai sur l'apnée obstructive du sommeil mené au sein de TRIUMPH-2 seront présentés lors d'un prochain congrès médical et publiés dans une revue à comité de lecture. Le programme initial de phase 3 TRIUMPH couvre l'obésité ou le surpoids, le diabète de type 2, l'apnée obstructive du sommeil modérée à sévère avec obésité, et les douleurs de l'arthrose du genou, dans quatre essais d'enregistrement internationaux ; il a débuté en 2023, a inclus plus de 5 800 participants et d'autres résultats sont attendus au cours de l'année à venir. Lilly étudie également le rétatrutide dans des essais de phase 3 portant sur la lombalgie chronique, les événements cardiovasculaires et rénaux, et la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique.

Ce que l'on ne sait pas encore

Le comparateur de TRIUMPH-2 était un placebo, et le communiqué ne rapporte aucune comparaison directe avec un autre médicament. Il ne donne aucune valeur sous placebo pour les variations des facteurs de risque cardiovasculaire, pour le sous-groupe dont l'IMC initial était de 35 ou plus, ni pour la proportion de participants ne répondant plus aux critères d'IMC définissant l'obésité. TRIUMPH-2 comprenait une période de suivi de 4 semaines après le traitement, et le communiqué n'indique pas ce qu'il advient du poids ou de l'HbA1c au-delà des mesures à 80 semaines. Les résultats concernant l'apnée obstructive du sommeil, les douleurs de l'arthrose du genou, la lombalgie chronique, les événements cardiovasculaires et rénaux et la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique sont encore à l'étude en phase 3. Comme la demande d'autorisation n'est prévue qu'au premier trimestre 2027, le communiqué ne rapporte aucun examen ni décision réglementaire.