La retatrutida reduce el peso y la A1C en el ensayo de fase 3 TRIUMPH-2

Por qué importa

TRIUMPH-2 evaluó la retatrutida, un agonista triple de receptores hormonales en investigación, de administración semanal, que activa los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y del glucagón, en adultos con diabetes tipo 2 que tienen obesidad o sobrepeso. A las 80 semanas, los tres grupos de dosis mostraron pérdida de peso y reducciones de la A1C, y el grupo de dosis más alta perdió de media el 20,8 % del peso corporal frente al 4,0 % del placebo.

"La gran mayoría de las personas con diabetes tipo 2 vive también con obesidad, y tratar las dos cosas a la vez siempre ha sido un reto", afirmó el doctor Juan P. Frías, director médico e investigador principal del Los Angeles Institute for Metabolic Research. En el mismo comunicado, Frías señaló: "Resultados como estos pueden cambiar lo que nos proponemos conseguir con una sola terapia en adultos que viven con diabetes tipo 2 y obesidad".

"TRIUMPH-2 muestra lo que podría ofrecer la próxima generación de la medicina cardiometabólica: una pérdida de peso importante, reducción de la A1C y mejoras en otros factores de riesgo cardiovascular decisivos", declaró Kenneth Custer, doctor en Ciencias, vicepresidente ejecutivo y presidente de Lilly Cardiometabolic Health. Custer añadió: "Con una eficacia tan potente y tan constante en todo nuestro programa de fase 3, creemos que la retatrutida puede convertirse en una opción importante para las personas que viven con diabetes tipo 2 y obesidad".

Los detalles

• Peso corporal a las 80 semanas, desde un valor inicial medio de 106,4 kg: una reducción del 12,7 % en el grupo de dosis más baja, del 19,1 % en el grupo de dosis intermedia y del 20,8 % en el grupo de dosis más alta, frente al 4,0 % del placebo. La reducción porcentual del peso corporal en el grupo de dosis más baja fue una variable secundaria clave.
• Participantes con un IMC inicial de 35 o superior: el grupo de dosis más alta perdió de media el 23,4 % del peso corporal. El comunicado no ofrece ningún valor de placebo para este subgrupo.
• Criterios de obesidad: al final del estudio, el 59,5 % de los participantes del grupo de dosis más alta ya no cumplía los criterios de IMC para la obesidad. No se da ningún valor de placebo para esta medida.
• Cambio de la A1C a las 80 semanas, desde un valor inicial medio del 7,7 %: una reducción del 1,4 % en el grupo de dosis más baja, del 1,6 % en el grupo de dosis intermedia y del 1,5 % en el grupo de dosis más alta, frente al 0,2 % del placebo.
• A1C del 6,5 % o inferior: el 73,1 % del grupo de dosis más baja, el 79,2 % del grupo de dosis intermedia y el 79,0 % del grupo de dosis más alta, frente al 26,3 % del placebo.
• A1C por debajo del 5,7 %, descrito como un nivel normal de azúcar en sangre: el 28,4 % del grupo de dosis más baja, el 40,0 % del grupo de dosis intermedia (la proporción más alta comunicada) y el 39,3 % del grupo de dosis más alta, frente al 4,4 % del placebo. Esta variable no se controló para el error de tipo 1 por familia de comparaciones.
• Umbrales de pérdida de peso: el 15 % o más lo alcanzó el 36,6 % del grupo de dosis más baja, el 62,2 % del grupo de dosis intermedia y el 67,0 % del grupo de dosis más alta, frente al 6,4 % del placebo; el 20 % o más, el 24,0 %, el 45,3 % y el 52,0 % respectivamente, frente al 1,5 % del placebo; el 25 % o más, el 10,8 %, el 30,6 % y el 34,9 % respectivamente, frente al 0,8 % del placebo.
• Factores de riesgo cardiovascular: la dosis más alta produjo reducciones medias del 39,5 % en los triglicéridos, del 19,6 % en el colesterol no HDL, de 10,8 mmHg en la presión arterial sistólica, de 16,9 cm en el perímetro de la cintura y del 58,3 % en la proteína C reactiva de alta sensibilidad. El comunicado no ofrece valores de placebo para estas medidas.
• Efectos adversos más frecuentes (grupos de dosis más baja, intermedia y más alta frente al placebo): diarrea 27,4 %, 33,5 %, 33,6 % frente al 13,2 %; náuseas 13,7 %, 20,8 %, 28,0 % frente al 8,0 %; estreñimiento 14,0 %, 16,2 %, 16,8 % frente al 9,4 %; disminución del apetito 5,8 %, 12,3 %, 17,1 % frente al 4,5 %; vómitos 5,5 %, 10,2 %, 15,7 % frente al 4,2 %.
• Otros efectos: disestesia en el 4,5 %, el 5,6 % y el 7,3 % de los grupos de dosis más baja, intermedia y más alta, frente al 0,7 % del placebo; infecciones del tracto urinario en el 3,8 %, el 6,3 % y el 8,0 %, frente al 6,6 % del placebo. Estos efectos fueron en general de leves a moderados y la mayoría se resolvió durante el tratamiento.
• Abandono por efectos adversos: el 3,8 % en el grupo de dosis más baja, el 11,6 % en el grupo de dosis intermedia y el 7,7 % en el grupo de dosis más alta, frente al 4,9 % del placebo.
• Diseño: TRIUMPH-2 (NCT05929079) es un ensayo de fase 3, de 80 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con un diseño de tipo cesta (basket): un ensayo maestro para la obesidad y la diabetes tipo 2 y un ensayo cesta para la apnea obstructiva del sueño de moderada a grave. Aleatorizó a 1152 participantes en una proporción 1:1:1:1 e incluyó un periodo de seguimiento posterior al tratamiento de 4 semanas.
• Quién participó: el registro del ensayo recoge como criterios de inclusión un IMC de al menos 27,0, diabetes tipo 2 y un tratamiento estable para la diabetes tipo 2 durante al menos 90 días; está previsto que el estudio dure unas 89 semanas e incluya hasta 24 visitas.

Lo que no cambia

Esta es una lectura de resultados de un ensayo, no una aprobación. La retatrutida es una molécula en investigación que no puede venderse ni comercializarse legalmente para uso humano, y Lilly prevé presentar una solicitud de licencia de producto biológico a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos en el primer trimestre de 2027. Todos los datos del comunicado corresponden al estimando de eficacia, que representa la eficacia que se habría obtenido si todos los participantes aleatorizados hubieran continuado con la intervención del estudio durante 80 semanas sin iniciar tratamientos no permitidos para el control del peso (y, solo para las variables glucémicas, terapia de rescate glucémico), de modo que las cifras no miden lo que vivió cada participante aleatorizado. La proporción de participantes que alcanzó una A1C por debajo del 5,7 % no se controló para el error de tipo 1 por familia de comparaciones, y la reducción porcentual del peso corporal en el grupo de dosis más baja era una variable secundaria clave, no la principal. Los resultados del ensayo de apnea obstructiva del sueño incluido en TRIUMPH-2 no se han presentado.

Qué viene después

Lilly prevé presentar una solicitud de licencia de producto biológico en el primer trimestre de 2027 a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. Los resultados adicionales del ensayo de apnea obstructiva del sueño incluido en TRIUMPH-2 se presentarán en un congreso médico futuro y se publicarán en una revista con revisión por pares. El programa inicial de fase 3 TRIUMPH abarca obesidad o sobrepeso, diabetes tipo 2, apnea obstructiva del sueño de moderada a grave con obesidad y dolor por artrosis de rodilla, repartidos en cuatro ensayos de registro globales; empezó en 2023, ha reclutado a más de 5800 participantes y se esperan más resultados a lo largo del próximo año. Lilly también estudia la retatrutida en ensayos de fase 3 en dolor lumbar crónico, resultados cardiovasculares y renales, y enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica.

Lo que aún no sabemos

El comparador de TRIUMPH-2 fue placebo, y el comunicado no recoge ninguna comparación directa con otro medicamento. Tampoco ofrece valores de placebo para los cambios en los factores de riesgo cardiovascular, para el subgrupo con un IMC inicial de 35 o superior, ni para la proporción de participantes que dejó de cumplir los criterios de IMC para la obesidad. TRIUMPH-2 incluyó un periodo de seguimiento posterior al tratamiento de 4 semanas, y el comunicado no informa de qué pasa con el peso o la A1C más allá de las mediciones de las 80 semanas. Los resultados en apnea obstructiva del sueño, dolor por artrosis de rodilla, dolor lumbar crónico, resultados cardiovasculares y renales y enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica siguen en estudio en fase 3. Como la solicitud de licencia de producto biológico solo está prevista para el primer trimestre de 2027, el comunicado no informa de ninguna revisión ni decisión reguladora.